早期トリプルネガティブ乳がんにおける術前免疫療法の感受性に関する観察研究

I. 背景、乳がん患者の約 12 ～ 17% がトリプルネガティブ乳がん (TNBC) を患っています。TNBC は内臓転移および中枢神経系転移を起こしやすく、治療上重大な課題を抱えており、予後が不良です。 臨床的には、早期のTNBCから始めて、正確で個別化された治療を強化し、再発と転移のリスクを軽減することが、TNBC患者の生存率を向上させる効果的な方法です。

術前補助療法の最適化は常に研究のホットスポットです。 従来の術前補助療法は主に化学療法に基づいています。 KEYNOTE-522 研究では、従来の化学療法と PD-1 阻害剤の併用により、pCR (病理学的完全寛解) 率が大幅に上昇し、13.6% (64.8% vs 51.2%、P=0.00055) 改善し、再発リスクが低下する可能性があることが示されました。 しかし、この治療法は避けられない免疫関連有害事象（AE）ももたらし、全体のAE発生率は43.6％、グレード3～5のAE発生率は14.9％、致死的なAE率は0.3％となっています。 甲状腺機能低下症など、免疫関連の AE の多くは生涯続きます。 したがって、不必要な免疫関連AEを回避するために、免疫学的に非感受性の患者にのみ化学療法を投与しながら、免疫療法のために免疫学的に感受性の高い患者を正確に選択するにはどうすればよいでしょうか? 重度の免疫関連副作用が発生する可能性のある患者を早期に予測するにはどうすればよいでしょうか? これらは対処する必要がある緊急の臨床問題です。 一方、免疫療法抵抗性のメカニズムはまだ不明です。

同じ免疫原性変異を持つ腫瘍が、同様の抗原認識機能を持つ T 細胞受容体 (TCR) ドメインを誘導する可能性があることが研究で報告されています。 RNA-seq データから TCR の相補性決定領域 3 (CDR3) を組み立て、TCGA データからの 9142 サンプルと相関させることにより、腫瘍微小環境内の TCR プールの詳細な分析により、TCR の CDR3 配列間に強い相関関係があることが判明しました。腫瘍浸潤 T 細胞と腫瘍変異負荷。 フェアファックスら。らは、腫瘍免疫療法に反応する患者において、CD8+ T 細胞の TCR 免疫プールが、非常に高い存在量 (0.5% を超える) で多数のクローンを生成することを発見しました。 ケイダーら。また、PD-1 腫瘍免疫療法に反応するホジキンリンパ腫患者の TCR 免疫プールに重大な変化が見られることも発見しました。 これらの理論的基盤に基づいて、TCR免疫プールの動的な変化を評価することで、悪性腫瘍などの疾患における免疫特性や変化の解析に活用できることが期待されます。

研究の目的と意義 本研究は、ディープシーケンシング技術を利用して、術前補助療法前後の異なる時点でトリプルネガティブ乳がん患者の末梢血中のTCRイムノームプールの分子的特徴を捕捉することを目的としています。 研究者らは、人工知能分析アルゴリズムを組み合わせることで、トリプルネガティブ乳がんに対する術前免疫療法の恩恵を受ける患者集団を正確にスクリーニングし、重篤な免疫関連AEの発生を回避し、免疫療法に対する抵抗性のメカニズムを調査し、最終的には次のような成果を達成することを目指している。個別化された正確な免疫療法。

研究内容 トリプルネガティブ乳がん患者の術前補助療法前のTCR動的分子群の変化特性を分析し、術前補助療法を受けている恩恵を受けた患者と受けていない患者を比較して、トリプルネガティブ乳癌に対する術前補助免疫療法から恩恵を受ける集団をスクリーニングする。陰性の乳がん。

重度の免疫関連有害事象を予防および検出するために、トリプルネガティブ乳がん患者の術前補助療法中のTCR動的分子集団の変化特性を分析し、重篤な免疫関連有害事象を経験した患者と経験しなかった患者を比較する。早めのイベント。

トリプルネガティブ乳がんに対する術前補助療法抵抗性の患者における TCR 動的分子集団の変化する特徴を分析し、抵抗性患者の免疫特性を調べ、免疫療法に対する抵抗性のメカニズムを調査します。

研究デザイン

1. ランダム化制御法: これは、非ランダム化制御、シングルアーム、オープンラベル設計です。
2. サンプルサイズ: この研究では 200 人の参加者を登録する予定です。
3. 研究対象集団：PD-1阻害剤と化学療法を組み合わせた術前補助療法を受けている早期トリプルネガティブ乳がん患者。
4. 治療因子 (プラセボ、薬物、またはその他の介入): 術前補助療法薬には、PD-1 阻害剤 (200 mg、静脈内点滴、21 日を 1 サイクルとして各サイクルの 1 日目に投与)、アルブミン結合パクリタキセル (260 mg/ m2、静脈内注入、各サイクルの1日目に投与、21日を1サイクルとする）、およびカルボプラチン（AUC 4、AUC 4、各サイクルの1日目に投与、21日を1サイクルとして）。
5. 一次/二次観察指標: 病理学的完全奏効率、臨床奏効率、免疫関連有害事象、および薬剤耐性。
6. 安全性と有効性の評価指標：治療期間中2サイクルごとに画像検査を実施し、RECIST 1.1基準に基づき有効性を評価します。 6サイクルの術前補助療法終了後に手術を行い、治療効果の病理学的評価を行います。

被験者の包含/除外基準および撤回/終了基準

1. 対象疾患の認識された診断基準: 針生検による病理学的検査。
2. 包含基準:

1) 年齢: 18-60 歳; 2) 組織学的にトリプルネガティブ乳がんと確認され、免疫組織化学検査でER <1%、PR <1%、HER2陰性(IHC 0または1+、またはIHC 2+ ISH陰性)を示す。 3) 画像検査で非転移性疾患が確認された。 4) 臨床有効性は RECIST 基準に従って評価できます。 5) 欧州機能的ハンディキャップスケール (MRC) 0 ～ 2。 6) 研究者は、患者の臓器機能レベルに基づいて治療が耐えられると判断します。 7) この研究に参加する意欲があり、インフォームドコンセントに署名し、遵守し、追跡調査に協力する意欲のあるボランティア。

3. 除外基準:

1. 免疫組織化学検査で HER2 陽性を示す (IHC 3 または IHC 2 ISH 増幅)。
2. 以前に治療を受けたことがある。
3. 心臓、肝臓、腎臓などの重要な臓器の重度の機能不全。
4. 免疫療法が適さない疾患を患っている患者。
5. このレジメンの薬剤のいずれかの成分に対する既知のアレルギー歴;
6. HIV陽性、HCV、活動性B型肝炎、その他の後天性または先天性免疫不全疾患を含む免疫不全の病歴、または臓器移植の病歴;
7. 以下を含むあらゆる心臓病。 ① 医学的に治療された不整脈、または臨床的に重大な不整脈。 ②心筋梗塞。 ③心不全。 ④ その他、治験責任医師が本治験への参加に不適当と判断した心疾患。
8. 妊娠中または授乳中の女性、ベースラインの妊娠検査が陽性で妊娠しやすい女性、または試験全体を通じて効果的な避妊措置を講じることを望まない女性。
9. 研究者の判断によれば、患者の安全を著しく危険にさらす、または研究の完了に影響を与える付随疾患（薬では制御できない重度の高血圧、重度の糖尿病、活動性感染症などを含むがこれらに限定されない）がある。
10. 末梢血免疫細胞の成分に影響を及ぼす薬剤（組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、組換えヒトインターロイキン、またはライケジュン錠など）の長期使用。
11. 2週間以内に免疫抑制療法を受けた。
12. 骨髄異形成症候群や凝固障害などの血液前がん疾患。

4. 高リスク集団は除外されていますか? はい; 5. 干渉因子は排除されていますか? はい; 6. 撤回/終了基準:

1. 被験者はインフォームドコンセントを撤回し、撤回を要求します。
2. 医療画像または臨床経過。
3. 臨床有害事象、異常な臨床検査、またはその他の病状が発生し、投薬を継続しても被験者に利益が得られなくなる可能性があります。
4. 治験プロトコルに重大な違反があり、治験責任医師が治療を中止すべきと判断した場合。
5. 研究中に妊娠が起こります。
6. 研究者が薬物治療を継続できないと考えるその他の理由。