Étude observationnelle sur la sensibilité de l'immunothérapie néoadjuvante dans le cancer du sein triple négatif précoce

I. Contexte, environ 12 à 17 % des patientes atteintes d'un cancer du sein souffrent d'un cancer du sein triple négatif (CSTN), sujet aux métastases viscérales et du système nerveux central, pose des défis thérapeutiques importants et a un mauvais pronostic. Commencer cliniquement par un TNBC précoce, renforcer un traitement précis et individualisé et réduire le risque de récidive et de métastases sont des méthodes efficaces pour améliorer le taux de survie des patients TNBC.

L’optimisation des schémas thérapeutiques néoadjuvants a toujours été un point chaud de la recherche. Les schémas thérapeutiques néoadjuvants traditionnels reposent principalement sur la chimiothérapie. L'étude KEYNOTE-522 a montré que la chimiothérapie traditionnelle associée aux inhibiteurs de PD-1 pouvait augmenter significativement le taux de pCR (rémission pathologique complète), en l'améliorant de 13,6 % (64,8 % vs 51,2 %, P=0,00055) et en réduisant le risque de récidive. Cependant, ce traitement entraîne également d'inévitables événements indésirables (EI) d'origine immunitaire, avec un taux d'incidence global des EI de 43,6 %, un taux d'incidence des EI de grade 3 à 5 de 14,9 % et un taux d'EI mortel de 0,3 %. De nombreux EI d’origine immunitaire durent toute la vie, comme l’hypothyroïdie. Par conséquent, comment sélectionner avec précision les patients immunologiquement sensibles pour l’immunothérapie, tout en administrant la chimiothérapie uniquement à ceux qui sont immunologiquement insensibles, afin d’éviter les EI inutiles d’origine immunitaire ? Comment prédire précocement les patients susceptibles de présenter des effets indésirables graves d’origine immunitaire ? Ce sont des problèmes cliniques urgents qui doivent être résolus. Pendant ce temps, le mécanisme de la résistance à l’immunothérapie reste flou.

Des études ont rapporté que des tumeurs présentant les mêmes mutations immunogènes peuvent induire des domaines du récepteur des lymphocytes T (TCR) dotés de fonctions de reconnaissance d'antigènes similaires. En assemblant la région 3 déterminant la complémentarité (CDR3) des TCR à partir de données de séquençage d'ARN et en les corrélant avec 9 142 échantillons de données TCGA, une analyse approfondie du pool de TCR dans le microenvironnement tumoral a révélé une forte corrélation entre les séquences CDR3 de Cellules T infiltrant les tumeurs et charge de mutation tumorale. Fairfax et coll. ont découvert que chez les patients répondant à l'immunothérapie tumorale, le pool immunitaire TCR de cellules T CD8+ produit de nombreux clones avec une abondance extrêmement élevée (supérieure à 0,5 %). Cader et coll. ont également trouvé des changements significatifs dans le pool immunitaire TCR de patients atteints d'un lymphome de Hodgkin répondant à l'immunothérapie tumorale PD-1. Sur la base de ces fondements théoriques, l’évaluation des changements dynamiques du pool immunitaire du TCR devrait être utilisée pour analyser les caractéristiques immunitaires et les changements dans des maladies telles que les tumeurs malignes.

Objectif et importance de la recherche Cette étude vise à utiliser la technologie de séquençage profond pour capturer les caractéristiques moléculaires du pool d'immunome TCR dans le sang périphérique des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif à différents moments avant et après le traitement néoadjuvant. En combinant des algorithmes d'analyse d'intelligence artificielle, les enquêteurs visent à dépister avec précision la population de patients qui bénéficieront d'une immunothérapie néoadjuvante pour le cancer du sein triple négatif, éviter l'apparition d'EI graves d'origine immunitaire et explorer les mécanismes de résistance à l'immunothérapie, pour finalement atteindre immunothérapie individualisée et précise.

Contenu de la recherche Analyser les caractéristiques changeantes du groupe moléculaire dynamique du TCR avant le traitement néoadjuvant chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif, et comparer les patientes bénéficiant et non bénéficiant d'un traitement néoadjuvant pour dépister la population qui bénéficiera d'une immunothérapie néoadjuvante pour le traitement néoadjuvant. cancer du sein négatif.

Analyser les caractéristiques changeantes de la population moléculaire dynamique du TCR au cours d'un traitement néoadjuvant chez des patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif et comparer les patientes qui présentent des événements indésirables graves d'origine immunitaire avec celles qui n'en souffrent pas, afin de prévenir et de détecter les effets indésirables graves d'origine immunitaire. événements tôt.

Analyser les caractéristiques changeantes de la population moléculaire dynamique du TCR chez les patientes présentant une résistance au traitement néoadjuvant pour le cancer du sein triple négatif, examiner les caractéristiques immunitaires des patientes résistantes et explorer les mécanismes de résistance à l'immunothérapie.

Conception de la recherche

1. Méthode de contrôle randomisée : Il s'agit d'une conception ouverte, contrôlée, non randomisée, à un seul bras.
2. Taille de l'échantillon : Cette étude prévoit d'inscrire 200 participants.
3. Population étudiée : patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif à un stade précoce recevant un traitement néoadjuvant avec des inhibiteurs de PD-1 associés à une chimiothérapie.
4. Facteurs de traitement (placebo, médicaments ou autres interventions) : Les médicaments thérapeutiques néoadjuvants comprennent les inhibiteurs de PD-1 (200 mg, perfusion intraveineuse, administrés le jour 1 de chaque cycle, avec 21 jours de cycle), le paclitaxel lié à l'albumine (260 mg/ m2, perfusion intraveineuse, administrée le jour 1 de chaque cycle, avec un cycle de 21 jours) et carboplatine (ASC 4, administré le jour 1 de chaque cycle, avec un cycle de 21 jours).
5. Indicateurs d'observation primaires/secondaires : taux de réponse pathologique complète, taux de réponse clinique, événements indésirables d'origine immunitaire et résistance aux médicaments.
6. Indicateurs d'évaluation de la sécurité et de l'efficacité : effectuez des examens d'imagerie tous les 2 cycles pendant la période de traitement pour évaluer l'efficacité, sur la base de la norme RECIST 1.1. Après avoir terminé 6 cycles de traitement néoadjuvant, une intervention chirurgicale sera réalisée et une évaluation pathologique de l'effet thérapeutique sera effectuée.

Critères d'inclusion/exclusion et critères de retrait/résiliation des sujets

1. Critères diagnostiques reconnus pour la maladie cible : Examen pathologique par biopsie à l'aiguille.
2. Critère d'intégration:

1) Âge : 18-60 ans ; 2) Cancer du sein triple négatif confirmé histologiquement, avec immunohistochimie montrant ER <1 %, PR <1 %, HER2-négatif (IHC 0 ou 1+ ; ou IHC 2+ ISH-négatif) ; 3) Maladie non métastatique confirmée par imagerie ; 4) L'efficacité clinique peut être évaluée selon les critères RECIST ; 5) Échelle européenne de handicap fonctionnel (MRC) de 0 à 2 ; 6) L'investigateur détermine que le traitement est tolérable en fonction du niveau de fonction organique du patient ; 7) Les volontaires disposés à participer à cette étude, signent le consentement éclairé, ont une bonne conformité et sont prêts à coopérer au suivi.

3. Critères d'exclusion :

1. Immunohistochimie montrant HER2-positif (IHC 3 ou IHC 2 ISH amplifié) ;
2. Précédemment traité ;
3. Dysfonctionnement grave d’organes importants tels que le cœur, le foie et les reins ;
4. Patients atteints de maladies impropres à l’immunothérapie ;
5. Antécédents d'allergie connus à l'un des composants des médicaments de ce régime ;
6. Antécédents de déficit immunitaire, y compris séropositivité, VHC, hépatite B active ou autres maladies d'immunodéficience acquise ou congénitale, ou antécédents de transplantation d'organe ;
7. Toute maladie cardiaque, y compris : ① Arythmies médicalement traitées ou cliniquement significatives ; ② Infarctus du myocarde ; ③ Insuffisance cardiaque ; ④ Toute autre maladie cardiaque jugée par l'investigateur comme impropre à la participation à cet essai ;
8. Femmes enceintes ou allaitantes, femmes fertiles dont le test de grossesse de base est positif ou celles qui ne souhaitent pas prendre des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée de l'essai ;
9. Selon le jugement de l'investigateur, il existe des maladies concomitantes qui mettent gravement en danger la sécurité du patient ou affectent la réalisation de l'étude (y compris, mais sans s'y limiter, une hypertension sévère incontrôlable par des médicaments, un diabète sévère, des infections actives, etc.) ;
10. Utilisation à long terme de médicaments qui affectent les composants des cellules immunitaires du sang périphérique, tels que l'érythropoïétine humaine recombinante, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes humains recombinants, l'interleukine humaine recombinante ou les comprimés Likejun ;
11. A reçu un traitement immunosuppresseur dans les 2 semaines ;
12. Maladies hématologiques précancéreuses, telles que le syndrome myélodysplasique et les troubles de la coagulation.

4. Les populations à haut risque ont-elles été exclues ? Oui; 5. Les facteurs perturbateurs ont-ils été exclus ? Oui; 6. Critères de retrait/résiliation :

1. Le sujet retire son consentement éclairé et demande le retrait ;
2. Imagerie médicale ou progression clinique ;
3. Tout événement clinique indésirable, test de laboratoire anormal ou autre condition médicale survient, entraînant la possibilité que la poursuite du traitement ne soit plus bénéfique pour le sujet ;
4. Violation grave du protocole d'essai et l'investigateur estime que le traitement doit être interrompu ;
5. La grossesse survient pendant l'étude ;
6. Autres raisons pour lesquelles l'enquêteur estime que le traitement médicamenteux ne peut pas être poursuivi.