Estudo observacional sobre a sensibilidade da imunoterapia neoadjuvante no câncer de mama triplo-negativo inicial

I. Antecedentes, Aproximadamente 12-17% dos pacientes com câncer de mama sofrem de câncer de mama triplo-negativo (TNBC), que é propenso a metástases viscerais e do sistema nervoso central, apresenta desafios terapêuticos significativos e tem mau prognóstico. Começar clinicamente com TNBC precoce, fortalecer o tratamento preciso e individualizado e reduzir o risco de recorrência e metástase são métodos eficazes para melhorar a taxa de sobrevivência de pacientes com TNBC.

A otimização dos regimes de terapia neoadjuvante sempre foi um foco de pesquisa. Os regimes tradicionais de terapia neoadjuvante baseiam-se principalmente na quimioterapia. O estudo KEYNOTE-522 mostrou que a quimioterapia tradicional combinada com inibidores PD-1 poderia aumentar significativamente a taxa de pCR (remissão patológica completa), melhorando em 13,6% (64,8% vs 51,2%, P=0,00055) e reduzindo o risco de recorrência. No entanto, este tratamento também traz eventos adversos (EAs) relacionados ao sistema imunológico inevitáveis, com uma taxa geral de incidência de EA de 43,6%, uma taxa de incidência de EA de grau 3-5 de 14,9% e uma taxa de EA fatal de 0,3%. Muitos EAs relacionados ao sistema imunológico duram a vida toda, como o hipotireoidismo. Portanto, como selecionar com precisão pacientes imunologicamente sensíveis para imunoterapia, enquanto se administra quimioterapia apenas àqueles que são imunologicamente insensíveis, para evitar EAs desnecessários relacionados ao sistema imunológico? Como prever precocemente os pacientes que podem apresentar reações adversas imunomediadas graves? Estas são questões clínicas urgentes que precisam ser abordadas. Entretanto, o mecanismo de resistência à imunoterapia permanece obscuro.

Estudos relataram que tumores com as mesmas mutações imunogênicas podem induzir domínios de receptores de células T (TCR) com funções semelhantes de reconhecimento de antígeno. Ao montar a região determinante de complementaridade 3 (CDR3) de TCRs a partir de dados de RNA-seq e correlacioná-los com 9142 amostras de dados de TCGA, uma análise aprofundada do pool de TCR no microambiente tumoral encontrou uma forte correlação entre as sequências de CDR3 de células T infiltrantes de tumor e carga de mutação tumoral. Fairfax et al. descobriram que em pacientes que respondem à imunoterapia tumoral, o pool imunológico TCR de células T CD8+ produz muitos clones com abundância extremamente alta (excedendo 0,5%). Cader et al. também encontraram alterações significativas no grupo imunológico do TCR de pacientes com linfoma de Hodgkin que responderam à imunoterapia tumoral PD-1. Com base nesses fundamentos teóricos, espera-se que a avaliação das alterações dinâmicas do pool imunológico do TCR seja utilizada para analisar as características imunológicas e as alterações em doenças como tumores malignos.

Objetivo e significância da pesquisa Este estudo visa utilizar tecnologia de sequenciamento profundo para capturar as características moleculares do pool imunológico de TCR no sangue periférico de pacientes com câncer de mama triplo-negativo em diferentes momentos antes e depois da terapia neoadjuvante. Ao combinar algoritmos de análise de inteligência artificial, os investigadores pretendem rastrear com precisão a população de pacientes que se beneficiará da imunoterapia neoadjuvante para câncer de mama triplo-negativo, evitar a ocorrência de EAs graves relacionados ao sistema imunológico e explorar os mecanismos de resistência à imunoterapia, em última análise, alcançando imunoterapia individualizada e precisa.

Conteúdo da pesquisa Analisar as características de mudança do grupo molecular dinâmico do TCR antes da terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e comparar os pacientes beneficiados e não beneficiados que recebem terapia neoadjuvante para rastrear a população que se beneficiará da imunoterapia neoadjuvante para triplo- câncer de mama negativo.

Analisar as características variáveis ​​da população molecular dinâmica do TCR durante a terapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama triplo-negativo e comparar os pacientes que apresentam eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico com aqueles que não apresentam, a fim de prevenir e detectar efeitos adversos graves relacionados ao sistema imunológico eventos mais cedo.

Analisar as características mutáveis ​​da população molecular dinâmica do TCR em pacientes com resistência à terapia neoadjuvante para câncer de mama triplo-negativo, examinar as características imunológicas de pacientes resistentes e explorar os mecanismos de resistência à imunoterapia.

Projeto de Pesquisa

1. Método de controle randomizado: Este é um projeto não randomizado, controlado, de braço único e de rótulo aberto.
2. Tamanho da amostra: Este estudo planeja inscrever 200 participantes.
3. População do estudo: Pacientes com câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial recebendo terapia neoadjuvante com inibidores PD-1 combinados com quimioterapia.
4. Fatores de tratamento (placebo, medicamentos ou outras intervenções): Os medicamentos da terapia neoadjuvante incluem inibidores PD-1 (200 mg, infusão intravenosa, administrados no dia 1 de cada ciclo, com 21 dias por ciclo), paclitaxel ligado à albumina (260 mg/ m2, infusão intravenosa, administrada no dia 1 de cada ciclo, com 21 dias de ciclo) e carboplatina (AUC 4, administrada no dia 1 de cada ciclo, com 21 dias de ciclo).
5. Indicadores de observação primários/secundários: taxa de resposta patológica completa, taxa de resposta clínica, eventos adversos relacionados ao sistema imunológico e resistência aos medicamentos.
6. Indicadores de avaliação de segurança e eficácia: Realizar exames de imagem a cada 2 ciclos durante o período de tratamento para avaliar a eficácia, com base no padrão RECIST 1.1. Após completar 6 ciclos de terapia neoadjuvante, será realizada cirurgia e será realizada avaliação patológica do efeito terapêutico.

Critérios de Inclusão/Exclusão e Critérios de Desistência/Rescisão dos Sujeitos

1. Critérios de diagnóstico reconhecidos para a doença alvo: Exame patológico por biópsia com agulha grossa.
2. Critério de inclusão:

1) Idade: 18 a 60 anos; 2) Câncer de mama triplo negativo confirmado histologicamente, com imunohistoquímica mostrando ER <1%, PR <1%, HER2 negativo (IHC 0 ou 1+; ou IHC 2+ ISH negativo); 3) Doença não metastática confirmada por imagem; 4) A eficácia clínica pode ser avaliada segundo critérios RECIST; 5) Escala Europeia de Handicap Funcional (MRC) de 0-2; 6) O investigador determina que o tratamento é tolerável com base no nível de função do órgão do paciente; 7) Os voluntários que desejam participar deste estudo assinam o consentimento informado, têm boa adesão e estão dispostos a cooperar no acompanhamento.

3. Critérios de exclusão:

1. Imunohistoquímica mostrando HER2 positivo (IHC 3 ou IHC 2 amplificado por ISH);
2. Anteriormente tratado;
3. Disfunção grave de órgãos importantes como coração, fígado e rins;
4. Pacientes com doenças inadequadas para imunoterapia;
5. História conhecida de alergia a qualquer componente dos medicamentos deste regime;
6. História de imunodeficiência, incluindo HIV positivo, HCV, hepatite B ativa ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou história de transplante de órgãos;
7. Qualquer doença cardíaca, incluindo: ① Arritmias tratadas clinicamente ou clinicamente significativas; ② Infarto do miocárdio; ③ Insuficiência cardíaca; ④ Qualquer outra doença cardíaca considerada pelo investigador como inadequada para participação neste estudo;
8. Mulheres grávidas ou lactantes, mulheres férteis com teste de gravidez inicial positivo ou aquelas que não desejam tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante todo o ensaio;
9. De acordo com o julgamento do investigador, existem doenças concomitantes que colocam seriamente em risco a segurança do paciente ou afetam a conclusão do estudo (incluindo, mas não se limitando a hipertensão grave incontrolável por medicamentos, diabetes grave, infecções ativas, etc.);
10. Uso prolongado de medicamentos que afetam os componentes das células imunológicas do sangue periférico, como eritropoietina humana recombinante, fator estimulador de colônias de granulócitos humanos recombinantes, interleucina humana recombinante ou comprimidos Likejun;
11. Recebeu terapia imunossupressora dentro de 2 semanas;
12. Doenças hematológicas pré-cancerosas, como síndrome mielodisplásica e distúrbios de coagulação.

4. As populações de alto risco foram excluídas? Sim; 5. Foram excluídos fatores interferentes? Sim; 6. Critérios de Retirada/Rescisão:

1. O sujeito retira o consentimento informado e solicita a retirada;
2. Imagiologia médica ou evolução clínica;
3. Qualquer evento clínico adverso, teste laboratorial anormal ou outra condição médica ocorre, levando à possibilidade de que a medicação continuada não possa mais beneficiar o sujeito;
4. Violação grave do protocolo do estudo, e o investigador avaliar que o tratamento deve ser encerrado;
5. A gravidez ocorre durante o estudo;
6. Outras razões pelas quais o investigador acredita que o tratamento medicamentoso não pode ser continuado.