Observationeel onderzoek naar de gevoeligheid van neoadjuvante immunotherapie bij vroege drievoudige negatieve borstkanker

I. Achtergrond Ongeveer 12-17% van de borstkankerpatiënten lijdt aan triple-negatieve borstkanker (TNBC), die gevoelig is voor metastasen in het viscerale systeem en het centrale zenuwstelsel, aanzienlijke therapeutische uitdagingen met zich meebrengt en een slechte prognose heeft. Klinisch beginnen met vroege TNBC, het versterken van een nauwkeurige en geïndividualiseerde behandeling en het verminderen van het risico op recidief en metastase zijn effectieve methoden om de overlevingskans van TNBC-patiënten te verbeteren.

De optimalisatie van neoadjuvante therapieregimes is altijd een onderzoekshotspot geweest. Traditionele neoadjuvante therapieregimes zijn voornamelijk gebaseerd op chemotherapie. Het KEYNOTE-522-onderzoek toonde aan dat traditionele chemotherapie in combinatie met PD-1-remmers het pCR-percentage (pathologische volledige remissie) aanzienlijk zou kunnen verhogen, met een verbetering van 13,6% (64,8% vs. 51,2%, P=0,00055) en het risico op recidief zou verminderen. Deze behandeling brengt echter ook onvermijdelijke immuungerelateerde bijwerkingen (AE's) met zich mee, met een totale incidentie van bijwerking van 43,6%, een incidentie van 3-5 graden bijwerking van 14,9% en een fatale bijwerking van 0,3%. Veel immuungerelateerde bijwerkingen zijn levenslang, zoals hypothyreoïdie. Hoe kunnen we daarom immunologisch gevoelige patiënten nauwkeurig selecteren voor immunotherapie, terwijl chemotherapie alleen wordt toegediend aan degenen die immunologisch ongevoelig zijn, om onnodige immuungerelateerde bijwerkingen te voorkomen? Hoe kunnen patiënten worden voorspeld die in een vroeg stadium ernstige immuungerelateerde bijwerkingen kunnen ervaren? Dit zijn urgente klinische problemen die moeten worden aangepakt. Ondertussen blijft het mechanisme van resistentie tegen immunotherapie onduidelijk.

Studies hebben gerapporteerd dat tumoren met dezelfde immunogene mutaties T-celreceptor (TCR) -domeinen kunnen induceren met vergelijkbare antigeenherkenningsfuncties. Door het complementariteitsbepalende gebied 3 (CDR3) van TCR's uit RNA-seq-gegevens samen te stellen en deze te correleren met 9142 monsters uit TCGA-gegevens, vond een diepgaande analyse van de TCR-pool in de micro-omgeving van de tumor een sterke correlatie tussen de CDR3-sequenties van tumor-infiltrerende T-cellen en tumormutatielast. Fairfax et al. ontdekte dat bij patiënten die reageren op tumorimmunotherapie, de TCR-immuunpool van CD8+ T-cellen veel klonen produceert met een extreem hoge overvloed (meer dan 0,5%). Cader et al. vonden ook significante veranderingen in de TCR-immuunpool van patiënten met Hodgkin-lymfoom die reageerden op PD-1-tumorimmunotherapie. Op basis van deze theoretische grondslagen wordt verwacht dat de evaluatie van de dynamische veranderingen van de TCR-immuunpool zal worden gebruikt om de immuunkenmerken en veranderingen bij ziekten zoals kwaadaardige tumoren te analyseren.

Onderzoeksdoel en betekenis Deze studie beoogt gebruik te maken van deep sequencing-technologie om de moleculaire kenmerken van de TCR-immuunpool in het perifere bloed van patiënten met triple-negatieve borstkanker vast te leggen op verschillende tijdstippen vóór en na neoadjuvante therapie. Door analyse-algoritmen voor kunstmatige intelligentie te combineren, willen de onderzoekers de patiëntenpopulatie die baat zal hebben bij neoadjuvante immunotherapie voor triple-negatieve borstkanker nauwkeurig screenen, het optreden van ernstige immuungerelateerde bijwerkingen vermijden en de mechanismen van resistentie tegen immunotherapie onderzoeken, om uiteindelijk te komen tot geïndividualiseerde en nauwkeurige immunotherapie.

Onderzoeksinhoud Analyseer de veranderende kenmerken van de dynamische moleculaire TCR-groep vóór neoadjuvante therapie bij patiënten met triple-negatieve borstkanker, en vergelijk de wel en niet-geprofiteerde patiënten die neoadjuvante therapie krijgen om te screenen op de populatie die baat zal hebben bij neoadjuvante immunotherapie voor triple-negatieve borstkanker. negatieve borstkanker.

Analyseer de veranderende kenmerken van de dynamische moleculaire TCR-populatie tijdens neoadjuvante therapie bij patiënten met triple-negatieve borstkanker, en vergelijk patiënten die ernstige immuungerelateerde bijwerkingen ervaren met degenen die dat niet doen, om ernstige immuungerelateerde bijwerkingen te voorkomen en op te sporen gebeurtenissen vroeg.

Analyseer de veranderende kenmerken van de dynamische moleculaire TCR-populatie bij patiënten met neoadjuvante therapieresistentie voor triple-negatieve borstkanker, onderzoek de immuunkenmerken van resistente patiënten en verken de mechanismen van resistentie tegen immunotherapie.

Onderzoeksopzet

1. Gerandomiseerde controlemethode: Dit is een niet-gerandomiseerd gecontroleerd, eenarmig, open-label ontwerp.
2. Steekproefgrootte: Voor deze studie zijn 200 deelnemers gepland.
3. Onderzoekspopulatie: patiënten met triple-negatieve borstkanker in een vroeg stadium die neoadjuvante therapie krijgen met PD-1-remmers in combinatie met chemotherapie.
4. Behandelingsfactoren (placebo, medicijnen of andere interventies): Neoadjuvante therapiegeneesmiddelen omvatten PD-1-remmers (200 mg, intraveneuze infusie, toegediend op dag 1 van elke cyclus, met 21 dagen als cyclus), aan albumine gebonden paclitaxel (260 mg/ m2, intraveneuze infusie, toegediend op dag 1 van elke cyclus, met 21 dagen als cyclus), en carboplatine (AUC 4, toegediend op dag 1 van elke cyclus, met 21 dagen als cyclus).
5. Primaire/secundaire observatie-indicatoren: Pathologisch volledig responspercentage, klinisch responspercentage, immuungerelateerde bijwerkingen en geneesmiddelresistentie.
6. Evaluatie-indicatoren voor veiligheid en effectiviteit: Voer elke 2 cycli beeldvormende onderzoeken uit tijdens de behandelingsperiode om de werkzaamheid te evalueren, op basis van de RECIST 1.1-standaard. Na voltooiing van 6 cycli neoadjuvante therapie zal een operatie worden uitgevoerd en zal een pathologische evaluatie van het therapeutische effect worden uitgevoerd.

Opname-/uitsluitingscriteria en intrekkings-/beëindigingscriteria van de proefpersonen

1. Erkende diagnostische criteria voor de doelziekte: Pathologisch onderzoek door kernnaaldbiopsie.
2. Inclusiecriteria:

1) Leeftijd: 18-60 jaar oud; 2) Histologisch bevestigde triple-negatieve borstkanker, waarbij immunohistochemie ER <1%, PR <1%, HER2-negatief (IHC 0 of 1+; of IHC 2+ ISH-negatief) aantoont; 3) Door beeldvorming bevestigde niet-gemetastaseerde ziekte; 4) Klinische werkzaamheid kan worden geëvalueerd volgens RECIST-criteria; 5) Europese functionele handicapschaal (MRC) van 0-2; 6) De onderzoeker bepaalt dat de behandeling draaglijk is op basis van het orgaanfunctieniveau van de patiënt; 7) Vrijwilligers die bereid zijn deel te nemen aan dit onderzoek, de geïnformeerde toestemming ondertekenen, een goede naleving hebben en bereid zijn mee te werken aan de follow-up.

3. Uitsluitingscriteria:

1. Immunohistochemie die HER2-positief aantoont (IHC 3 of IHC 2 ISH-geamplificeerd);
2. Eerder behandeld;
3. Ernstige disfunctie van belangrijke organen zoals hart, lever en nieren;
4. Patiënten met ziekten die niet geschikt zijn voor immunotherapie;
5. Bekende allergiegeschiedenis voor enig onderdeel van de geneesmiddelen in dit regime;
6. Voorgeschiedenis van immuundeficiëntie, waaronder HIV-positief, HCV, actieve hepatitis B of andere verworven of aangeboren immuundeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
7. Elke hartziekte, waaronder: ① Medisch behandelde of klinisch significante aritmieën; ② Myocardinfarct; ③ Hartfalen; ④ Elke andere hartziekte die door de onderzoeker als ongeschikt wordt beschouwd voor deelname aan dit onderzoek;
8. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, vruchtbare vrouwen met een positieve zwangerschapstest bij aanvang of vrouwen die geen effectieve anticonceptiemaatregelen willen nemen tijdens de gehele proef;
9. Volgens het oordeel van de onderzoeker zijn er begeleidende ziekten die de veiligheid van de patiënt ernstig in gevaar brengen of de voltooiing van het onderzoek beïnvloeden (inclusief maar niet beperkt tot ernstige hypertensie die niet onder controle kan worden gehouden door medicijnen, ernstige diabetes, actieve infecties, enz.);
10. Langdurig gebruik van geneesmiddelen die de componenten van immuuncellen in het perifere bloed beïnvloeden, zoals recombinant menselijk erytropoëtine, recombinant menselijk granulocytkoloniestimulerende factor, recombinant menselijk interleukine of Likejun-tabletten;
11. Ontvangen immunosuppressieve therapie binnen 2 weken;
12. Hematologische precancereuze ziekten, zoals myelodysplastisch syndroom, en stollingsstoornissen.

4. Zijn populaties met een hoog risico uitgesloten? Ja; 5. Zijn storende factoren uitgesloten? Ja; 6. Criteria voor herroeping/beëindiging:

1. De proefpersoon trekt de geïnformeerde toestemming in en verzoekt om intrekking;
2. Medische beeldvorming of klinische progressie;
3. Er doet zich een klinische bijwerking, abnormale laboratoriumtest of andere medische aandoening voor, waardoor de mogelijkheid bestaat dat voortgezette medicatie de patiënt niet langer ten goede komt;
4. Ernstige schending van het onderzoeksprotocol en de onderzoeker is van oordeel dat de behandeling moet worden beëindigd;
5. Zwangerschap vindt plaats tijdens het onderzoek;
6. Andere redenen waarom de onderzoeker van mening is dat de medicamenteuze behandeling niet kan worden voortgezet.