Estudio observacional sobre la sensibilidad de la inmunoterapia neoadyuvante en el cáncer de mama temprano triple negativo

I. Antecedentes, aproximadamente entre el 12% y el 17% de los pacientes con cáncer de mama padecen cáncer de mama triple negativo (TNBC), que es propenso a metástasis viscerales y del sistema nervioso central, plantea importantes desafíos terapéuticos y tiene mal pronóstico. Comenzar clínicamente con TNBC temprano, fortalecer el tratamiento preciso e individualizado y reducir el riesgo de recurrencia y metástasis son métodos eficaces para mejorar la tasa de supervivencia de los pacientes con TNBC.

La optimización de los regímenes de terapia neoadyuvante siempre ha sido un punto candente de investigación. Los regímenes de terapia neoadyuvante tradicionales se basan principalmente en quimioterapia. El estudio KEYNOTE-522 demostró que la quimioterapia tradicional combinada con inhibidores de PD-1 podría aumentar significativamente la tasa de pCR (remisión patológica completa), mejorando en un 13,6% (64,8% frente a 51,2%, P=0,00055) y reduciendo el riesgo de recurrencia. Sin embargo, este tratamiento también trae inevitables eventos adversos (EA) relacionados con el sistema inmunológico, con una tasa de incidencia general de EA del 43,6 %, una tasa de incidencia de EA de grado 3 a 5 del 14,9 % y una tasa de EA mortal del 0,3 %. Muchos AA relacionados con el sistema inmunológico duran toda la vida, como el hipotiroidismo. Por lo tanto, ¿cómo seleccionar con precisión a los pacientes inmunológicamente sensibles para la inmunoterapia, mientras se administra quimioterapia sólo a aquellos que son inmunológicamente insensibles, para evitar EA innecesarios relacionados con el sistema inmunológico? ¿Cómo predecir tempranamente a los pacientes que pueden experimentar reacciones adversas graves relacionadas con el sistema inmunitario? Estos son problemas clínicos urgentes que deben abordarse. Mientras tanto, el mecanismo de resistencia a la inmunoterapia sigue sin estar claro.

Los estudios han informado que los tumores con las mismas mutaciones inmunogénicas pueden inducir dominios del receptor de células T (TCR) con funciones similares de reconocimiento de antígenos. Al ensamblar la región determinante de la complementariedad 3 (CDR3) de los TCR a partir de datos de RNA-seq y correlacionarlas con 9142 muestras de datos de TCGA, un análisis en profundidad del conjunto de TCR en el microambiente tumoral encontró una fuerte correlación entre las secuencias de CDR3 de Células T infiltrantes de tumores y carga de mutaciones tumorales. Fairfax et al. descubrió que en pacientes que responden a la inmunoterapia tumoral, el conjunto inmunológico de células T CD8+ TCR produce muchos clones con una abundancia extremadamente alta (superior al 0,5%). Cader et al. También encontraron cambios significativos en el conjunto inmunológico de TCR de pacientes con linfoma de Hodgkin que respondían a la inmunoterapia del tumor PD-1. Con base en estos fundamentos teóricos, se espera que la evaluación de los cambios dinámicos del conjunto inmunológico de TCR se utilice para analizar las características inmunes y los cambios en enfermedades como los tumores malignos.

Objetivo y significado de la investigación Este estudio tiene como objetivo utilizar tecnología de secuenciación profunda para capturar las características moleculares del grupo de inmunomas TCR en la sangre periférica de pacientes con cáncer de mama triple negativo en diferentes momentos antes y después de la terapia neoadyuvante. Al combinar algoritmos de análisis de inteligencia artificial, los investigadores pretenden detectar con precisión la población de pacientes que se beneficiará de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo, evitar la aparición de EA graves relacionados con el sistema inmunitario y explorar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia, logrando en última instancia Inmunoterapia individualizada y precisa.

Contenido de la investigación Analizar las características cambiantes del grupo molecular dinámico de TCR antes de la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama triple negativo y comparar los pacientes beneficiados y no beneficiados que reciben terapia neoadyuvante para detectar la población que se beneficiará de la inmunoterapia neoadyuvante para cáncer triple negativo. cáncer de mama negativo.

Analizar las características cambiantes de la población molecular dinámica de TCR durante la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama triple negativo y comparar a los pacientes que experimentan eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico con aquellos que no, para prevenir y detectar efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunológico. acontecimientos temprano.

Analizar las características cambiantes de la población molecular dinámica de TCR en pacientes con resistencia a la terapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo, examinar las características inmunes de los pacientes resistentes y explorar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia.

Diseño de la investigación

1. Método de control aleatorio: este es un diseño de etiqueta abierta, controlado, no aleatorio, de un solo brazo.
2. Tamaño de la muestra: este estudio planea inscribir a 200 participantes.
3. Población de estudio: pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio temprano que reciben terapia neoadyuvante con inhibidores de PD-1 combinados con quimioterapia.
4. Factores de tratamiento (placebo, fármacos u otras intervenciones): Los fármacos de terapia neoadyuvante incluyen inhibidores de PD-1 (200 mg, infusión intravenosa, administrados el día 1 de cada ciclo, con 21 días como ciclo), paclitaxel unido a albúmina (260 mg/ m2, infusión intravenosa, administrada el día 1 de cada ciclo, con 21 días por ciclo), y carboplatino (AUC 4, administrado el día 1 de cada ciclo, con 21 días por ciclo).
5. Indicadores de observación primaria/secundaria: tasa de respuesta patológica completa, tasa de respuesta clínica, eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico y resistencia a los medicamentos.
6. Indicadores de evaluación de seguridad y eficacia: realice exámenes de imágenes cada 2 ciclos durante el período de tratamiento para evaluar la eficacia, según el estándar RECIST 1.1. Después de completar 6 ciclos de terapia neoadyuvante, se realizará una cirugía y se realizará una evaluación patológica del efecto terapéutico.

Criterios de inclusión/exclusión y criterios de baja/terminación de los sujetos

1. Criterios de diagnóstico reconocidos para la enfermedad objetivo: examen patológico mediante biopsia con aguja gruesa.
2. Criterios de inclusión:

1) Edad: 18-60 años; 2) Cáncer de mama triple negativo confirmado histológicamente, con inmunohistoquímica que muestra ER <1%, PR <1%, HER2 negativo (IHC 0 o 1+; o IHC 2+ ISH-negativo); 3) Enfermedad no metastásica confirmada por imágenes; 4) La eficacia clínica puede evaluarse según los criterios RECIST; 5) Escala Europea de Discapacidad Funcional (MRC) de 0-2; 6) El investigador determina que el tratamiento es tolerable según el nivel de función de los órganos del paciente; 7) Voluntarios dispuestos a participar en este estudio, firmar el consentimiento informado, tener buen cumplimiento y estar dispuestos a cooperar con el seguimiento.

3. Criterios de exclusión:

1. Inmunohistoquímica que muestra HER2 positivo (IHC 3 o IHC 2 amplificado por ISH);
2. Tratado previamente;
3. Disfunción grave de órganos importantes como el corazón, el hígado y los riñones;
4. Pacientes con enfermedades no aptas para inmunoterapia;
5. Historial de alergia conocido a cualquier componente de los medicamentos de este régimen;
6. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos VIH positivo, VHC, hepatitis B activa u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquirida o congénita, o antecedentes de trasplante de órganos;
7. Cualquier enfermedad cardíaca, incluidas: ① Arritmias clínicamente significativas o tratadas médicamente; ② Infarto de miocardio; ③ Insuficiencia cardíaca; ④ Cualquier otra enfermedad cardíaca que el investigador considere inadecuada para participar en este ensayo;
8. Mujeres embarazadas o lactantes, mujeres fértiles con prueba de embarazo inicial positiva o aquellas que no estén dispuestas a tomar medidas anticonceptivas eficaces durante todo el ensayo;
9. A juicio del investigador, existen enfermedades acompañantes que ponen en grave peligro la seguridad del paciente o afectan la finalización del estudio (incluidas, entre otras, hipertensión grave no controlable con fármacos, diabetes grave, infecciones activas, etc.);
10. Uso prolongado de medicamentos que afectan los componentes de las células inmunes de la sangre periférica, como la eritropoyetina humana recombinante, el factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante, la interleucina humana recombinante o las tabletas Likejun;
11. Recibió terapia inmunosupresora en 2 semanas;
12. Enfermedades precancerosas hematológicas, como el síndrome mielodisplásico y trastornos de la coagulación.

4. ¿Se ha excluido a las poblaciones de alto riesgo? Sí; 5. ¿Se han excluido los factores que interfieren? Sí; 6. Criterios de Retiro/Terminación:

1. El sujeto retira el consentimiento informado y solicita su retiro;
2. Imágenes médicas o progresión clínica;
3. Se produce cualquier evento clínico adverso, prueba de laboratorio anormal u otra condición médica, que lleve a la posibilidad de que la medicación continua ya no beneficie al sujeto;
4. Violación grave del protocolo del ensayo y el investigador evalúa que se debe interrumpir el tratamiento;
5. El embarazo ocurre durante el estudio;
6. Otras razones por las que el investigador cree que no se puede continuar con el tratamiento farmacológico.