Studio osservazionale sulla sensibilità dell'immunoterapia neoadiuvante nel carcinoma mammario triplo negativo in fase iniziale

I. Contesto: circa il 12-17% delle pazienti affette da cancro al seno soffre di cancro al seno triplo negativo (TNBC), che è soggetto a metastasi viscerali e del sistema nervoso centrale, pone sfide terapeutiche significative e ha una prognosi infausta. Iniziare clinicamente con un TNBC precoce, rafforzare un trattamento preciso e individualizzato e ridurre il rischio di recidiva e metastasi sono metodi efficaci per migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienti con TNBC.

L’ottimizzazione dei regimi terapeutici neoadiuvanti è sempre stata un punto focale della ricerca. I regimi terapeutici neoadiuvanti tradizionali si basano principalmente sulla chemioterapia. Lo studio KEYNOTE-522 ha dimostrato che la chemioterapia tradizionale combinata con gli inibitori PD-1 potrebbe aumentare significativamente il tasso di pCR (remissione patologica completa), migliorando del 13,6% (64,8% vs 51,2%, P=0,00055) e riducendo il rischio di recidiva. Tuttavia, questo trattamento comporta anche inevitabili eventi avversi immuno-correlati (AE), con un tasso di incidenza complessivo di EA del 43,6%, un tasso di incidenza di EA di grado 3-5 del 14,9% e un tasso di EA fatali dello 0,3%. Molti eventi avversi immuno-correlati durano tutta la vita, come l’ipotiroidismo. Pertanto, come selezionare con precisione i pazienti immunologicamente sensibili per l’immunoterapia, somministrando la chemioterapia solo a coloro che sono immunologicamente insensibili, per evitare inutili eventi avversi immuno-correlati? Come prevedere precocemente i pazienti che potrebbero manifestare gravi reazioni avverse immuno-correlate? Queste sono questioni cliniche urgenti che devono essere affrontate. Nel frattempo, il meccanismo della resistenza all’immunoterapia rimane poco chiaro.

Gli studi hanno riportato che i tumori con le stesse mutazioni immunogeniche possono indurre domini del recettore delle cellule T (TCR) con funzioni simili di riconoscimento dell'antigene. Assemblando la regione 3 che determina la complementarità (CDR3) dei TCR dai dati RNA-seq e correlandoli con 9142 campioni dai dati TCGA, un'analisi approfondita del pool di TCR nel microambiente tumorale ha trovato una forte correlazione tra le sequenze CDR3 di cellule T infiltranti il ​​tumore e carico di mutazioni tumorali. Fairfax et al. hanno scoperto che nei pazienti che rispondono all’immunoterapia tumorale, il pool immunitario TCR di cellule T CD8+ produce molti cloni con un’abbondanza estremamente elevata (superiore allo 0,5%). Cader et al. hanno anche riscontrato cambiamenti significativi nel pool immunitario TCR dei pazienti con linfoma di Hodgkin che rispondevano all'immunoterapia del tumore PD-1. Sulla base di questi fondamenti teorici, si prevede che la valutazione dei cambiamenti dinamici del pool immunitario del TCR venga utilizzata per analizzare le caratteristiche immunitarie e i cambiamenti in malattie come i tumori maligni.

Scopo e significato della ricerca Questo studio mira a utilizzare la tecnologia di sequenziamento profondo per catturare le caratteristiche molecolari del pool immunomico TCR nel sangue periferico di pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in diversi momenti prima e dopo la terapia neoadiuvante. Combinando algoritmi di analisi dell'intelligenza artificiale, i ricercatori mirano a selezionare accuratamente la popolazione di pazienti che trarrà beneficio dall'immunoterapia neoadiuvante per il cancro al seno triplo negativo, evitare il verificarsi di gravi eventi avversi immuno-correlati ed esplorare i meccanismi di resistenza all'immunoterapia, ottenendo infine immunoterapia individualizzata e precisa.

Contenuti della ricerca Analizzare le mutevoli caratteristiche del gruppo molecolare dinamico TCR prima della terapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo e confrontare i pazienti beneficiati e non beneficiati che ricevono la terapia neoadiuvante per individuare la popolazione che trarrà beneficio dall'immunoterapia neoadiuvante per il tumore mammario triplo-negativo. cancro al seno negativo.

Analizzare le caratteristiche mutevoli della popolazione molecolare dinamica del TCR durante la terapia neoadiuvante in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo e confrontare i pazienti che manifestano gravi eventi avversi immuno-correlati con quelli che non li manifestano, al fine di prevenire e rilevare gravi eventi avversi immuno-correlati eventi in anticipo.

Analizzare le mutevoli caratteristiche della popolazione molecolare dinamica del TCR in pazienti con resistenza alla terapia neoadiuvante per carcinoma mammario triplo negativo, esaminare le caratteristiche immunitarie dei pazienti resistenti ed esplorare i meccanismi di resistenza all'immunoterapia.

Progetto di ricerca

1. Metodo di controllo randomizzato: si tratta di un disegno controllato non randomizzato, a braccio singolo, in aperto.
2. Dimensione del campione: questo studio prevede di iscrivere 200 partecipanti.
3. Popolazione in studio: pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio iniziale sottoposti a terapia neoadiuvante con inibitori PD-1 combinati con chemioterapia.
4. Fattori di trattamento (placebo, farmaci o altri interventi): i farmaci della terapia neoadiuvante comprendono inibitori PD-1 (200 mg, infusione endovenosa, somministrati il ​​giorno 1 di ciascun ciclo, con 21 giorni come ciclo), paclitaxel legato all'albumina (260 mg/ m2, infusione endovenosa, somministrata il giorno 1 di ogni ciclo, con 21 giorni come ciclo) e carboplatino (AUC 4, somministrata il giorno 1 di ogni ciclo, con 21 giorni come ciclo).
5. Indicatori di osservazione primari/secondari: tasso di risposta patologica completa, tasso di risposta clinica, eventi avversi immuno-correlati e resistenza ai farmaci.
6. Indicatori di valutazione della sicurezza e dell'efficacia: eseguire esami di imaging ogni 2 cicli durante il periodo di trattamento per valutare l'efficacia, in base allo standard RECIST 1.1. Dopo aver completato 6 cicli di terapia neoadiuvante, verrà eseguito l'intervento chirurgico e verrà condotta la valutazione patologica dell'effetto terapeutico.

Criteri di inclusione/esclusione e criteri di ritiro/cessazione dei soggetti

1. Criteri diagnostici riconosciuti per la malattia bersaglio: esame patologico mediante agobiopsia centrale.
2. Criterio di inclusione:

1) Età: 18-60 anni; 2) Carcinoma mammario triplo negativo confermato istologicamente, con immunoistochimica che mostra ER <1%, PR <1%, HER2-negativo (IHC 0 o 1+; o IHC 2+ ISH-negativo); 3) Malattia non metastatica confermata dall'imaging; 4) L'efficacia clinica può essere valutata secondo i criteri RECIST; 5) Scala Europea di Handicap Funzionale (MRC) pari a 0-2; 6) Lo sperimentatore determina che il trattamento è tollerabile in base al livello di funzionalità degli organi del paziente; 7) I volontari disposti a partecipare a questo studio, firmano il consenso informato, hanno una buona compliance e sono disposti a collaborare al follow-up.

3. Criteri di esclusione:

1. Immunoistochimica che mostra HER2-positivo (IHC 3 o IHC 2 ISH-amplificato);
2. Trattato in precedenza;
3. Grave disfunzione di organi importanti come cuore, fegato e reni;
4. Pazienti con malattie non adatte all'immunoterapia;
5. Storia di allergie note a qualsiasi componente dei farmaci in questo regime;
6. Storia di deficienza immunitaria, inclusa positività all'HIV, HCV, epatite B attiva o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o storia di trapianto di organi;
7. Qualsiasi malattia cardiaca, tra cui: ① Aritmie trattate dal punto di vista medico o clinicamente significative; ② Infarto miocardico; ③ Insufficienza cardiaca; ④ Qualsiasi altra malattia cardiaca giudicata dallo sperimentatore non idonea alla partecipazione a questo studio;
8. Donne in gravidanza o in allattamento, donne fertili con test di gravidanza basale positivo o coloro che non vogliono adottare misure contraccettive efficaci durante l'intero studio;
9. Secondo il giudizio dello sperimentatore, esistono malattie concomitanti che mettono seriamente in pericolo la sicurezza del paziente o influenzano il completamento dello studio (incluse ma non limitate a ipertensione grave non controllabile dai farmaci, diabete grave, infezioni attive, ecc.);
10. Uso a lungo termine di farmaci che influenzano i componenti delle cellule immunitarie del sangue periferico, come l'eritropoietina umana ricombinante, il fattore stimolante le colonie di granulociti umani ricombinanti, l'interleuchina umana ricombinante o le compresse di Likejun;
11. Ha ricevuto una terapia immunosoppressiva entro 2 settimane;
12. Malattie precancerose ematologiche, come la sindrome mielodisplastica e i disturbi della coagulazione.

4. Sono state escluse le popolazioni ad alto rischio? SÌ; 5. Sono stati esclusi fattori interferenti? SÌ; 6. Criteri di recesso/recesso:

1. Il soggetto revoca il consenso informato e chiede la revoca;
2. Imaging medico o progressione clinica;
3. Si verifica qualsiasi evento clinico avverso, test di laboratorio anomali o altra condizione medica, che porta alla possibilità che la terapia continuata non possa più apportare benefici al soggetto;
4. Grave violazione del protocollo dello studio e lo sperimentatore ritiene che il trattamento debba essere interrotto;
5. Durante lo studio si verifica una gravidanza;
6. Altri motivi per cui lo sperimentatore ritiene che il trattamento farmacologico non possa essere continuato.