Beobachtungsstudie zur Sensitivität der neoadjuvanten Immuntherapie bei frühem dreifach negativem Brustkrebs

I. Hintergrund: Ungefähr 12–17 % der Brustkrebspatientinnen leiden an dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), der zu Metastasen im viszeralen und zentralen Nervensystem neigt, erhebliche therapeutische Herausforderungen mit sich bringt und eine schlechte Prognose hat. Der klinische Beginn bei TNBC im Frühstadium, die Stärkung einer präzisen und individuellen Behandlung und die Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens und einer Metastasierung sind wirksame Methoden zur Verbesserung der Überlebensrate von TNBC-Patienten.

Die Optimierung neoadjuvanter Therapieschemata ist seit jeher ein Forschungsschwerpunkt. Traditionelle neoadjuvante Therapieschemata basieren hauptsächlich auf einer Chemotherapie. Die KEYNOTE-522-Studie zeigte, dass eine traditionelle Chemotherapie in Kombination mit PD-1-Inhibitoren die pCR-Rate (pathologische vollständige Remission) deutlich erhöhen konnte, indem sie sich um 13,6 % verbesserte (64,8 % vs. 51,2 %, p = 0,00055) und das Risiko eines erneuten Auftretens verringerte. Allerdings führt diese Behandlung auch zu unvermeidlichen immunbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs), mit einer UE-Gesamtinzidenzrate von 43,6 %, einer UE-Inzidenzrate der Grade 3–5 von 14,9 % und einer tödlichen UE-Rate von 0,3 %. Viele immunvermittelte Nebenwirkungen bleiben lebenslang bestehen, beispielsweise eine Hypothyreose. Wie kann man also immunologisch empfindliche Patienten präzise für die Immuntherapie auswählen und gleichzeitig nur denjenigen eine Chemotherapie verabreichen, die immunologisch unempfindlich sind, um unnötige immunbedingte Nebenwirkungen zu vermeiden? Wie lässt sich frühzeitig vorhersagen, dass bei Patienten schwere immunvermittelte Nebenwirkungen auftreten könnten? Dies sind dringende klinische Probleme, die angegangen werden müssen. Unterdessen bleibt der Mechanismus der Immuntherapieresistenz unklar.

Studien haben gezeigt, dass Tumore mit denselben immunogenen Mutationen T-Zell-Rezeptor-Domänen (TCR) mit ähnlichen Antigenerkennungsfunktionen induzieren können. Durch die Zusammenstellung der komplementaritätsbestimmenden Region 3 (CDR3) von TCRs aus RNA-seq-Daten und deren Korrelation mit 9142 Proben aus TCGA-Daten ergab eine eingehende Analyse des TCR-Pools in der Tumormikroumgebung eine starke Korrelation zwischen den CDR3-Sequenzen von tumorinfiltrierende T-Zellen und Tumormutationslast. Fairfax et al. fanden heraus, dass bei Patienten, die auf eine Tumorimmuntherapie ansprechen, der TCR-Immunpool von CD8+ T-Zellen viele Klone mit extrem hoher Häufigkeit (über 0,5 %) produziert. Cader et al. fanden auch signifikante Veränderungen im TCR-Immunpool von Patienten mit Hodgkin-Lymphom, die auf eine PD-1-Tumorimmuntherapie ansprachen. Basierend auf diesen theoretischen Grundlagen soll die Auswertung der dynamischen Veränderungen des TCR-Immunpools dazu dienen, die Immuneigenschaften und Veränderungen bei Krankheiten wie bösartigen Tumoren zu analysieren.

Forschungsziel und Bedeutung Diese Studie zielt darauf ab, mithilfe der Deep-Sequencing-Technologie die molekularen Eigenschaften des TCR-Immunompools im peripheren Blut von Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs zu unterschiedlichen Zeitpunkten vor und nach der neoadjuvanten Therapie zu erfassen. Durch die Kombination von Analysealgorithmen mit künstlicher Intelligenz wollen die Forscher die Patientenpopulation, die von einer neoadjuvanten Immuntherapie bei dreifach negativem Brustkrebs profitieren wird, genau untersuchen, das Auftreten schwerer immunbedingter unerwünschter Ereignisse vermeiden und die Mechanismen der Resistenz gegen die Immuntherapie erforschen, was letztendlich zu einem Erfolg führt individualisierte und präzise Immuntherapie.

Forschungsinhalt: Analysieren Sie die sich ändernden Eigenschaften der dynamischen TCR-Molekülgruppe vor einer neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs und vergleichen Sie die profitierenden und nicht profitierenden Patientinnen, die eine neoadjuvante Therapie erhalten, um die Bevölkerung zu ermitteln, die von einer neoadjuvanten Immuntherapie bei dreifach negativem Brustkrebs profitieren wird. negativer Brustkrebs.

Analysieren Sie die sich ändernden Eigenschaften der dynamischen TCR-Molekülpopulation während der neoadjuvanten Therapie bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs und vergleichen Sie Patientinnen, bei denen schwere immunbedingte Nebenwirkungen auftreten, mit solchen, bei denen dies nicht der Fall ist, um schwere immunbedingte Nebenwirkungen zu verhindern und zu erkennen Veranstaltungen frühzeitig.

Analysieren Sie die sich ändernden Eigenschaften der dynamischen TCR-Molekülpopulation bei Patienten mit neoadjuvanter Therapieresistenz bei dreifach negativem Brustkrebs, untersuchen Sie die Immuneigenschaften resistenter Patienten und erforschen Sie die Mechanismen der Resistenz gegen Immuntherapie.

Forschungsdesign

1. Randomisierte Kontrollmethode: Dies ist ein nicht randomisiertes, kontrolliertes, einarmiges, offenes Design.
2. Stichprobengröße: Für diese Studie ist die Aufnahme von 200 Teilnehmern geplant.
3. Studienpopulation: Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs im Frühstadium, die eine neoadjuvante Therapie mit PD-1-Inhibitoren in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten.
4. Behandlungsfaktoren (Placebo, Medikamente oder andere Interventionen): Zu den neoadjuvanten Therapiemedikamenten gehören PD-1-Inhibitoren (200 mg, intravenöse Infusion, verabreicht am Tag 1 jedes Zyklus, mit 21 Tagen als Zyklus), albumingebundenes Paclitaxel (260 mg/Tag). m2, intravenöse Infusion, verabreicht am Tag 1 jedes Zyklus, mit 21 Tagen als Zyklus) und Carboplatin (AUC 4, verabreicht am Tag 1 jedes Zyklus, mit 21 Tagen als Zyklus).
5. Primäre/sekundäre Beobachtungsindikatoren: Pathologische vollständige Ansprechrate, klinische Ansprechrate, immunbedingte unerwünschte Ereignisse und Arzneimittelresistenz.
6. Indikatoren zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit: Führen Sie während des Behandlungszeitraums alle 2 Zyklen bildgebende Untersuchungen durch, um die Wirksamkeit basierend auf dem RECIST 1.1-Standard zu bewerten. Nach Abschluss von 6 Zyklen neoadjuvanter Therapie wird eine Operation durchgeführt und eine pathologische Bewertung der therapeutischen Wirkung durchgeführt.

Einschluss-/Ausschlusskriterien und Austritts-/Beendigungskriterien der Probanden

1. Anerkannte Diagnosekriterien für die Zielkrankheit: Pathologische Untersuchung mittels Stanzbiopsie.
2. Einschlusskriterien:

1) Alter: 18–60 Jahre; 2) Histologisch bestätigter dreifach negativer Brustkrebs, wobei die Immunhistochemie ER <1 %, PR <1 %, HER2-negativ (IHC 0 oder 1+; oder IHC 2+ ISH-negativ) zeigt; 3) Bildgebend bestätigte nicht-metastasierende Erkrankung; 4) Die klinische Wirksamkeit kann gemäß RECIST-Kriterien bewertet werden; 5) Europäische Functional Handicap Scale (MRC) von 0-2; 6) Der Prüfer stellt anhand des Organfunktionsniveaus des Patienten fest, dass die Behandlung tolerierbar ist. 7) Freiwillige, die bereit sind, an dieser Studie teilzunehmen, die Einverständniserklärung unterzeichnen, eine gute Compliance aufweisen und bereit sind, bei der Nachsorge mitzuarbeiten.

3. Ausschlusskriterien:

1. Immunhistochemie zeigt HER2-positiv (IHC 3 oder IHC 2 ISH-amplifiziert);
2. Zuvor behandelt;
3. Schwere Funktionsstörung wichtiger Organe wie Herz, Leber und Nieren;
4. Patienten mit Erkrankungen, die für eine Immuntherapie ungeeignet sind;
5. Bekannte Allergiegeschichte gegen einen der Bestandteile dieser Therapie;
6. Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich HIV-positiv, HCV, aktiver Hepatitis B oder anderer erworbener oder angeborener Immunschwächekrankheiten, oder eine Vorgeschichte von Organtransplantationen;
7. Jede Herzerkrankung, einschließlich: ① medizinisch behandelte oder klinisch signifikante Arrhythmien; ② Myokardinfarkt; ③ Herzinsuffizienz; ④ Jede andere Herzerkrankung, die der Prüfer als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet erachtet;
8. Schwangere oder stillende Frauen, fruchtbare Frauen mit positivem Ausgangsschwangerschaftstest oder Frauen, die während der gesamten Studie keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen ergreifen möchten;
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes liegen Begleiterkrankungen vor, die die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf schwere, durch Medikamente nicht kontrollierbare Hypertonie, schwere Diabetes, aktive Infektionen usw.);
10. Langfristige Einnahme von Arzneimitteln, die die Bestandteile peripherer Blutimmunzellen beeinflussen, wie z. B. rekombinantes menschliches Erythropoietin, rekombinanter menschlicher Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, rekombinantes menschliches Interleukin oder Likejun-Tabletten;
11. Innerhalb von 2 Wochen eine immunsuppressive Therapie erhalten;
12. Hämatologische Krebsvorstufen wie das myelodysplastische Syndrom und Gerinnungsstörungen.

4. Wurden Hochrisikopopulationen ausgeschlossen? Ja; 5. Sind Störfaktoren ausgeschlossen? Ja; 6. Widerrufs-/Kündigungskriterien:

1. Der Proband widerruft die Einwilligung nach Aufklärung und beantragt den Widerruf;
2. Medizinische Bildgebung oder klinischer Verlauf;
3. Jedes klinische unerwünschte Ereignis, ein abnormaler Labortest oder ein anderer medizinischer Zustand tritt auf, was dazu führen kann, dass die Fortsetzung der Medikation dem Patienten keinen Nutzen mehr bringt.
4. Schwerwiegender Verstoß gegen das Studienprotokoll und der Prüfer kommt zu dem Schluss, dass die Behandlung beendet werden sollte;
5. Während der Studie kommt es zu einer Schwangerschaft;
6. Weitere Gründe, warum der Prüfer davon ausgeht, dass die medikamentöse Behandlung nicht fortgesetzt werden kann.