Observasjonsstudie om sensitiviteten til neoadjuvant immunterapi ved tidlig trippelnegativ brystkreft

I. Bakgrunn, Omtrent 12-17 % av brystkreftpasientene lider av trippelnegativ brystkreft (TNBC), som er utsatt for viscerale og sentralnervesystemmetastaser, utgjør betydelige terapeutiske utfordringer og har dårlig prognose. Klinisk start med tidlig TNBC, styrking av presis og individualisert behandling og reduksjon av risiko for tilbakefall og metastaser er effektive metoder for å forbedre overlevelsesraten til TNBC-pasienter.

Optimalisering av neoadjuvante terapiregimer har alltid vært et forskningshotspot. Tradisjonelle neoadjuvante terapiregimer er primært basert på kjemoterapi. KEYNOTE-522-studien viste at tradisjonell kjemoterapi kombinert med PD-1-hemmere betydelig kunne øke pCR-raten (patologisk fullstendig remisjon), forbedret med 13,6 % (64,8 % vs 51,2 %, P=0,00055) og redusere risikoen for tilbakefall. Imidlertid medfører denne behandlingen også uunngåelige immunrelaterte bivirkninger (AE), med en total AE-insidensrate på 43,6 %, en 3-5 grad AE-insidens på 14,9 % og en dødelig AE-frekvens på 0,3 %. Mange immunrelaterte bivirkninger er livslange, for eksempel hypotyreose. Derfor, hvordan kan man nøyaktig velge immunologisk sensitive pasienter for immunterapi, mens man kun administrerer kjemoterapi til de som er immunologisk ufølsomme, for å unngå unødvendige immunrelaterte AEer? Hvordan forutsi pasienter som kan oppleve alvorlige immunrelaterte bivirkninger tidlig? Dette er akutte kliniske problemer som må løses. I mellomtiden er mekanismen for immunterapiresistens fortsatt uklar.

Studier har rapportert at svulster med de samme immunogene mutasjonene kan indusere T-cellereseptor (TCR) domener med lignende antigengjenkjenningsfunksjoner. Ved å sette sammen den komplementaritetsbestemmende regionen 3 (CDR3) til TCR-er fra RNA-seq-data og korrelere dem med 9142 prøver fra TCGA-data, fant en dybdeanalyse av TCR-poolen i tumormikromiljøet en sterk korrelasjon mellom CDR3-sekvensene til tumorinfiltrerende T-celler og tumormutasjonsbyrde. Fairfax et al. fant at hos pasienter som responderer på tumorimmunterapi, produserer TCR-immunpoolen av CD8+ T-celler mange kloner med ekstremt høy overflod (over 0,5%). Cader et al. fant også betydelige endringer i TCR-immunpoolen av pasienter med Hodgkins lymfom som responderte på PD-1 tumorimmunterapi. Basert på disse teoretiske grunnlagene, forventes evaluering av de dynamiske endringene i TCR-immunpoolen å bli brukt til å analysere immunkarakteristikkene og endringer i sykdommer som ondartede svulster.

Forskningsmål og betydning Denne studien tar sikte på å bruke dypsekvenseringsteknologi for å fange de molekylære egenskapene til TCR-immunompoolen i det perifere blodet til pasienter med trippel-negativ brystkreft på forskjellige tidspunkt før og etter neoadjuvant terapi. Ved å kombinere kunstig intelligens analysealgoritmer, tar etterforskerne sikte på å nøyaktig screene pasientpopulasjonen som vil dra nytte av neoadjuvant immunterapi for trippel-negativ brystkreft, unngå forekomsten av alvorlige immunrelaterte AEer og utforske mekanismene for motstand mot immunterapi, og til slutt oppnå individualisert og presis immunterapi.

Forskningsinnhold Analyser de endrede egenskapene til den dynamiske molekylgruppen TCR før neoadjuvant terapi hos pasienter med trippel-negativ brystkreft, og sammenlign de fordelaktige og ikke-begunstigede pasientene som mottar neoadjuvant terapi for å screene for befolkningen som vil dra nytte av neoadjuvant immunterapi for trippel- negativ brystkreft.

Analyser de endrede egenskapene til den dynamiske molekylære TCR-populasjonen under neoadjuvant terapi hos pasienter med trippelnegativ brystkreft, og sammenlign pasienter som opplever alvorlige immunrelaterte bivirkninger med de som ikke gjør det, for å forhindre og oppdage alvorlige immunrelaterte bivirkninger hendelser tidlig.

Analyser de skiftende egenskapene til den dynamiske molekylære TCR-populasjonen hos pasienter med neoadjuvant terapiresistens for trippel-negativ brystkreft, undersøk immunkarakteristikkene til resistente pasienter og utforsk mekanismene for resistens mot immunterapi.

Forskningsdesign

1. Randomisert kontrollmetode: Dette er en ikke-randomisert kontrollert, enarms, åpen etikettdesign.
2. Prøvestørrelse: Denne studien planlegger å registrere 200 deltakere.
3. Studiepopulasjon: Trippel-negative brystkreftpasienter i tidlig stadium som får neoadjuvant terapi med PD-1-hemmere kombinert med kjemoterapi.
4. Behandlingsfaktorer (placebo, legemidler eller andre intervensjoner): Neoadjuvante terapimedisiner inkluderer PD-1-hemmere (200 mg, intravenøs infusjon, administrert på dag 1 i hver syklus, med 21 dager som en syklus), albuminbundet paklitaksel (260 mg/ m2, intravenøs infusjon, administrert på dag 1 i hver syklus, med 21 dager som syklus), og karboplatin (AUC 4, administrert på dag 1 i hver syklus, med 21 dager som syklus).
5. Primære/sekundære observasjonsindikatorer: Patologisk fullstendig responsrate, klinisk responsrate, immunrelaterte bivirkninger og medikamentresistens.
6. Indikatorer for evaluering av sikkerhet og effektivitet: Utfør bildeundersøkelser hver 2. syklus i løpet av behandlingsperioden for å evaluere effektiviteten, basert på RECIST 1.1-standarden. Etter å ha fullført 6 sykluser med neoadjuvant terapi, vil kirurgi bli utført, og patologisk evaluering av den terapeutiske effekten vil bli utført.

Inkluderings-/ekskluderingskriterier og tilbaketreknings-/avslutningskriterier for emnene

1. Anerkjente diagnostiske kriterier for målsykdommen: Patologisk undersøkelse ved kjernenålbiopsi.
2. Inklusjonskriterier:

1) Alder: 18-60 år; 2) Histologisk bekreftet trippelnegativ brystkreft, med immunhistokjemi som viser ER <1 %, PR <1 %, HER2-negativ (IHC 0 eller 1+; eller IHC 2+ ISH-negativ); 3) Imaging-bekreftet ikke-metastatisk sykdom; 4) Klinisk effekt kan evalueres i henhold til RECIST-kriterier; 5) European Functional Handicap Scale (MRC) på 0-2; 6) Utforskeren fastslår at behandlingen er tolerabel basert på pasientens organfunksjonsnivå; 7) Frivillige som er villige til å delta i denne studien, signerer det informerte samtykket, har god etterlevelse og er villige til å samarbeide med oppfølging.

3. Ekskluderingskriterier:

1. Immunhistokjemi som viser HER2-positiv (IHC 3 eller IHC 2 ISH-amplifisert);
2. Tidligere behandlet;
3. Alvorlig dysfunksjon av viktige organer som hjerte, lever og nyrer;
4. Pasienter med sykdommer uegnet for immunterapi;
5. Kjent allergihistorie mot en hvilken som helst komponent i legemidlene i dette regimet;
6. Historie med immunsvikt, inkludert HIV-positiv, HCV, aktiv hepatitt B eller andre ervervede eller medfødte immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjon;
7. Enhver hjertesykdom, inkludert: ① Medisinsk behandlede eller klinisk signifikante arytmier; ② Hjerteinfarkt; ③ Hjertesvikt; ④ Enhver annen hjertesykdom vurdert av etterforskeren som uegnet for deltakelse i denne prøven;
8. Gravide eller ammende kvinner, fertile kvinner med positiv baseline graviditetstest eller de som ikke er villige til å ta effektive prevensjonstiltak under hele forsøket;
9. I følge etterforskerens vurdering er det ledsagende sykdommer som alvorlig setter pasientens sikkerhet i fare eller påvirker gjennomføringen av studien (inkludert, men ikke begrenset til, alvorlig hypertensjon ukontrollerbar av medikamenter, alvorlig diabetes, aktive infeksjoner, etc.);
10. Langtidsbruk av legemidler som påvirker komponentene i perifere blodimmunceller, slik som rekombinant humant erytropoietin, rekombinant human granulocytt kolonistimulerende faktor, rekombinant humant interleukin eller Likejun tabletter;
11. Mottok immunsuppressiv behandling innen 2 uker;
12. Hematologiske precancerøse sykdommer, som myelodysplastisk syndrom og koagulasjonsforstyrrelser.

4. Har høyrisikopopulasjoner blitt ekskludert? Ja; 5. Har forstyrrende faktorer blitt ekskludert? Ja; 6. Tilbaketrekking/avslutningskriterier:

1. Observanden trekker tilbake det informerte samtykket og ber om tilbaketrekking;
2. Medisinsk bildediagnostikk eller klinisk progresjon;
3. Enhver klinisk uønsket hendelse, unormal laboratorietest eller annen medisinsk tilstand oppstår, som fører til muligheten for at fortsatt medisinering kanskje ikke lenger er til nytte for forsøkspersonen;
4. Alvorlig brudd på prøveprotokollen, og etterforskeren vurderer at behandlingen bør avsluttes;
5. Graviditet oppstår under studien;
6. Andre grunner til at etterforskeren mener at medikamentell behandling ikke kan fortsettes.