Наблюдательное исследование чувствительности неоадъювантной иммунотерапии при раннем трижды негативном раке молочной железы

I. Общие сведения. Примерно 12–17% больных раком молочной железы страдают тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), который склонен к метастазам в висцеральную и центральную нервную систему, создает серьезные терапевтические проблемы и имеет плохой прогноз. Клинически, начиная с раннего ТНРМЖ, усиливая точное и индивидуализированное лечение, а также снижая риск рецидива и метастазирования, являются эффективными методами улучшения выживаемости пациентов с ТНРМЖ.

Оптимизация схем неоадъювантной терапии всегда была горячей точкой исследований. Традиционные схемы неоадъювантной терапии в основном основаны на химиотерапии. Исследование KEYNOTE-522 показало, что традиционная химиотерапия в сочетании с ингибиторами PD-1 может значительно увеличить частоту pCR (патологическая полная ремиссия), улучшившись на 13,6% (64,8% против 51,2%, P=0,00055) и снизив риск рецидива. Однако это лечение также приводит к неизбежным нежелательным явлениям (НЯ), связанным с иммунной системой: общий уровень заболеваемости НЯ составляет 43,6%, уровень заболеваемости НЯ 3-5 степени - 14,9% и уровень фатальных НЯ - 0,3%. Многие НЯ, связанные с иммунной системой, сохраняются на протяжении всей жизни, например гипотиреоз. Таким образом, как точно отобрать иммунологически чувствительных пациентов для иммунотерапии, одновременно назначая химиотерапию только тем, кто иммунологически нечувствителен, чтобы избежать ненужных НЯ, связанных с иммунитетом? Как заранее предсказать пациентов, у которых могут возникнуть серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы? Это неотложные клинические проблемы, которые необходимо решать. Между тем механизм резистентности к иммунотерапии остается неясным.

Исследования показали, что опухоли с одинаковыми иммуногенными мутациями могут индуцировать домены Т-клеточных рецепторов (TCR) со схожими функциями распознавания антигенов. Собрав определяющую комплементарность область 3 (CDR3) TCR из данных секвенирования РНК и сопоставив их с 9142 образцами из данных TCGA, углубленный анализ пула TCR в микроокружении опухоли обнаружил сильную корреляцию между последовательностями CDR3 инфильтрирующие опухоль Т-клетки и бремя опухолевых мутаций. Фэрфакс и др. обнаружили, что у пациентов, реагирующих на иммунотерапию опухолей, иммунный пул TCR CD8+ Т-клеток производит множество клонов с чрезвычайно высокой численностью (более 0,5%). Кадер и др. также обнаружили значительные изменения в иммунном пуле TCR пациентов с лимфомой Ходжкина, реагирующих на иммунотерапию опухоли PD-1. Ожидается, что на основе этих теоретических основ оценка динамических изменений иммунного пула TCR будет использоваться для анализа иммунных характеристик и изменений при таких заболеваниях, как злокачественные опухоли.

Цель и значение исследования Целью данного исследования является использование технологии глубокого секвенирования для выявления молекулярных характеристик пула иммунома TCR в периферической крови пациентов с трижды негативным раком молочной железы в различные моменты времени до и после неоадъювантной терапии. Объединив алгоритмы анализа искусственного интеллекта, исследователи стремятся точно отобрать популяцию пациентов, которым будет полезна неоадъювантная иммунотерапия тройного негативного рака молочной железы, избежать возникновения тяжелых НЯ, связанных с иммунитетом, и изучить механизмы резистентности к иммунотерапии, в конечном итоге достигнув индивидуализированная и точная иммунотерапия.

Содержание исследования Проанализируйте изменяющиеся характеристики динамической молекулярной группы TCR перед неоадъювантной терапией у пациентов с трижды негативным раком молочной железы и сравните пациентов, получивших и не получивших пользу, получающих неоадъювантную терапию, для отбора популяции, которой будет полезна неоадъювантная иммунотерапия при тройном негативном раке молочной железы. отрицательный рак молочной железы.

Проанализируйте изменяющиеся характеристики динамической молекулярной популяции TCR во время неоадъювантной терапии у пациентов с трижды негативным раком молочной железы и сравните пациентов, у которых наблюдаются тяжелые нежелательные явления, связанные с иммунитетом, с теми, у кого их нет, чтобы предотвратить и обнаружить тяжелые нежелательные явления, связанные с иммунитетом. события раньше.

Проанализируйте изменяющиеся характеристики динамической молекулярной популяции TCR у пациентов с резистентностью к неоадъювантной терапии тройного негативного рака молочной железы, изучите иммунные характеристики резистентных пациентов и изучите механизмы устойчивости к иммунотерапии.

Дизайн исследования

1. Метод рандомизированного контроля: это нерандомизированный контролируемый однолабораторный открытый метод.
2. Размер выборки: В этом исследовании планируется принять участие 200 участников.
3. Исследуемая популяция: пациентки с тройным негативным раком молочной железы на ранней стадии, получающие неоадъювантную терапию ингибиторами PD-1 в сочетании с химиотерапией.
4. Факторы лечения (плацебо, лекарства или другие вмешательства). Препараты неоадъювантной терапии включают ингибиторы PD-1 (200 мг, внутривенная инфузия, вводится в 1-й день каждого цикла, длительность цикла составляет 21 день), паклитаксел, связанный с альбумином (260 мг/сут). m2, внутривенная инфузия, вводится в 1 день каждого цикла, длительность цикла 21 день) и карбоплатин (AUC 4, вводится в 1 день каждого цикла, длительность цикла 21 день).
5. Показатели первичного/вторичного наблюдения: уровень полного патологического ответа, уровень клинического ответа, нежелательные явления, связанные с иммунитетом, и устойчивость к лекарственным средствам.
6. Показатели оценки безопасности и эффективности. Проводите визуализирующие исследования каждые 2 цикла в течение периода лечения для оценки эффективности на основе стандарта RECIST 1.1. После завершения 6 циклов неоадъювантной терапии будет проведено оперативное вмешательство и проведена патологоанатомическая оценка терапевтического эффекта.

Критерии включения/исключения и критерии исключения/прекращения субъектов

1. Признанные диагностические критерии целевого заболевания: патологоанатомическое исследование с помощью пункционной биопсии.
2. Критерии включения:

1) Возраст: 18-60 лет; 2) Гистологически подтвержденный тройной негативный рак молочной железы с иммуногистохимическими показателями ER <1%, PR <1%, HER2-отрицательный (ИГХ 0 или 1+; или ИГХ 2+ ISH-отрицательный); 3) Неметастатическое заболевание, подтвержденное методами визуализации; 4) Клиническую эффективность можно оценить по критериям RECIST; 5) Европейская шкала функциональных нарушений (MRC) от 0 до 2; 6) исследователь определяет переносимость лечения на основании уровня функции органов пациента; 7) Добровольцы, желающие участвовать в этом исследовании, подписывают информированное согласие, имеют хорошее согласие и готовы сотрудничать в последующем наблюдении.

3. Критерии исключения:

1. Иммуногистохимия показывает HER2-положительный результат (ИГХ 3 или ИГХ 2, ISH-амплифицированный);
2. Ранее лечившиеся;
3. Тяжелая дисфункция важных органов, таких как сердце, печень и почки;
4. Пациенты с заболеваниями, непригодными для иммунотерапии;
5. Известная история аллергии на любой компонент препаратов этого режима;
6. Наличие иммунодефицита в анамнезе, включая ВИЧ-положительный статус, гепатит С, активный гепатит В или другие приобретенные или врожденные иммунодефицитные заболевания, а также трансплантацию органов в анамнезе;
7. Любое сердечно-сосудистое заболевание, включая: ① медикаментозно леченные или клинически значимые аритмии; ② Инфаркт миокарда; ③ Сердечная недостаточность; ④ Любое другое заболевание сердца, которое следователь считает неподходящим для участия в этом исследовании;
8. Беременные или кормящие женщины, фертильные женщины с положительным исходным тестом на беременность или те, кто не желает принимать эффективные меры контрацепции в течение всего исследования;
9. По заключению исследователя, имеются сопутствующие заболевания, серьезно угрожающие безопасности пациента или влияющие на завершение исследования (включая, помимо прочего, тяжелую гипертензию, не поддающуюся медикаментозному контролю, тяжелый диабет, активные инфекции и т.п.);
10. Длительный прием препаратов, влияющих на компоненты иммунных клеток периферической крови, таких как рекомбинантный человеческий эритропоэтин, рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомбинантный человеческий интерлейкин или таблетки Likejun;
11. Получал иммуносупрессивную терапию в течение 2 недель;
12. Гематологические предраковые заболевания, такие как миелодиспластический синдром и нарушения свертываемости крови.

4. Исключены ли группы населения высокого риска? Да; 5. Были ли исключены мешающие факторы? Да; 6. Критерии вывода/прекращения:

1. Субъект отзывает информированное согласие и просит отзыв;
2. Медицинская визуализация или клиническое прогрессирование;
3. Возникают любые клинические нежелательные явления, отклонения от нормы лабораторных анализов или другое медицинское состояние, приводящее к тому, что продолжение лечения может больше не приносить пользу субъекту;
4. Серьезное нарушение протокола исследования, и, по мнению исследователя, лечение следует прекратить;
5. Беременность наступает во время исследования;
6. Другие причины, по которым следователь считает, что лечение от наркозависимости продолжать нельзя.