초기 삼중음성유방암에서 신보강 면역요법의 민감도에 관한 관찰 연구

I. 배경, 유방암 환자의 약 12-17%가 삼중 음성 유방암(TNBC)을 앓고 있으며, 이는 내장 및 중추 신경계 전이가 발생하기 쉽고 심각한 치료 문제를 야기하며 예후가 좋지 않습니다. 임상적으로는 초기 TNBC부터 시작하여 정밀하고 개별화된 치료를 강화하고 재발 및 전이 위험을 줄이는 것이 TNBC 환자의 생존율을 향상시키는 효과적인 방법입니다.

신보조 요법의 최적화는 항상 연구의 중심이었습니다. 전통적인 신보강 요법은 주로 화학요법을 기반으로 합니다. KEYNOTE-522 연구에서는 PD-1 억제제와 병용한 전통적인 화학요법이 pCR(병리학적 완전 관해) 비율을 유의하게 증가시켜 13.6%(64.8% vs 51.2%, P=0.00055) 개선하고 재발 위험을 줄일 수 있음을 보여주었습니다. 그러나 이 치료법은 전체 AE 발생률 43.6%, 3~5등급 AE 발생률 14.9%, 치명적인 AE 발생률 0.3%로 불가피한 면역 관련 부작용(AE)도 동반한다. 갑상선 기능 저하증과 같은 많은 면역 관련 AE는 평생 지속됩니다. 그렇다면, 불필요한 면역 관련 이상반응을 피하기 위해 면역학적으로 민감한 환자에게만 화학요법을 투여하면서 면역요법을 위해 면역학적으로 민감한 환자를 정확하게 선택하는 방법은 무엇일까요? 심각한 면역 관련 이상반응을 경험할 수 있는 환자를 조기에 예측하는 방법은 무엇입니까? 이는 해결해야 할 긴급한 임상 문제입니다. 한편, 면역요법 저항성의 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다.

연구에 따르면 동일한 면역원성 돌연변이를 가진 종양이 유사한 항원 인식 기능을 가진 T 세포 수용체(TCR) 도메인을 유도할 수 있다고 보고되었습니다. RNA-seq 데이터에서 TCR의 상보성 결정 영역 3(CDR3)을 조립하고 이를 TCGA 데이터의 9142개 샘플과 연관시킴으로써 종양 미세환경의 TCR 풀에 대한 심층 분석을 통해 종양 침윤 T 세포 및 종양 돌연변이 부담. Fairfaxet al. 종양 면역요법에 반응하는 환자의 경우 CD8+ T 세포의 TCR 면역 풀이 매우 높은 풍부도(0.5% 초과)의 많은 클론을 생성한다는 사실을 발견했습니다. Caderet al. 또한 PD-1 종양 면역요법에 반응하는 호지킨 림프종 환자의 TCR 면역 풀에서 유의미한 변화가 발견되었습니다. 이러한 이론적 토대를 바탕으로 TCR 면역풀의 역동적인 변화를 평가하는 것은 악성종양 등 질병의 면역특성 및 변화를 분석하는데 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

연구 목표 및 의의 이 연구는 신보강 요법 전후의 다양한 시점에서 삼중 음성 유방암 환자의 말초 혈액에서 TCR 면역군 풀의 분자 특성을 포착하기 위해 심층 시퀀싱 기술을 활용하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 인공지능 분석 알고리즘을 결합함으로써 삼중 음성 유방암에 대한 신보강 면역요법의 혜택을 받을 환자 모집단을 정확하게 선별하고, 심각한 면역 관련 AE의 발생을 방지하며, 면역요법에 대한 저항성 메커니즘을 탐색하여 궁극적으로 다음과 같은 목표를 달성하는 것을 목표로 합니다. 개별화되고 정밀한 면역치료.

연구 내용 삼중 음성 유방암 환자의 신보조 요법 전 TCR 동적 분자 그룹의 특성 변화를 분석하고, 신보조 요법을 받는 환자와 혜택을 받지 못하는 환자를 비교하여 삼중 음성 유방암 환자에 대한 신보조 면역 요법의 혜택을 받을 모집단을 스크리닝합니다. 음성 유방암.

삼중 음성 유방암 환자의 신보조 요법 중 TCR 동적 분자 집단의 변화하는 특성을 분석하고 심각한 면역 관련 부작용을 예방하고 감지하기 위해 심각한 면역 관련 부작용을 경험한 환자와 그렇지 않은 환자를 비교합니다. 이벤트 조기.

삼중 음성 유방암에 대한 신보조 요법 저항성을 갖는 환자의 TCR 동적 분자 집단의 변화하는 특성을 분석하고, 저항성 환자의 면역 특성을 검사하고, 면역 요법에 대한 저항성 메커니즘을 탐색합니다.

연구 계획

1. 무작위 대조 방법: 이것은 비무작위 대조, 단일 암, 오픈 라벨 디자인입니다.
2. 표본 크기: 이 연구는 200명의 참가자를 등록할 계획입니다.
3. 연구 집단: PD-1 억제제와 화학요법을 병용한 신보조 요법을 받고 있는 초기 삼중음성 유방암 환자.
4. 치료 요인(위약, 약물 또는 기타 중재): 신보조 요법 약물에는 PD-1 억제제(200mg, 정맥 내 주입, 각 주기의 1일에 투여, 주기는 21일), 알부민 결합 파클리탁셀(260mg/ m2, 정맥내 주입, 각 주기의 1일에 투여(주기는 21일), 카보플라틴(AUC 4, 각 주기의 1일에 투여, 주기는 21일).
5. 1차/2차 관찰 지표: 병리학적 완전 반응률, 임상 반응률, 면역 관련 부작용 및 약물 내성.
6. 안전성 및 유효성 평가 지표: 치료 기간 동안 2주기마다 영상 검사를 실시하여 RECIST 1.1 표준에 따라 유효성을 평가합니다. 6주기의 신보조요법을 마친 후 수술을 시행하고, 치료 효과에 대한 병리학적 평가를 실시하게 됩니다.

대상자의 포함/제외 기준 및 탈퇴/종료 기준

1. 대상질환에 대한 인정된 진단기준: 심침생검을 통한 병리학적 검사.
2. 포함 기준:

1) 연령: 18~60세 2) 조직학적으로 확인된 삼중 음성 유방암, 면역조직화학 검사 결과 ER <1%, PR <1%, HER2 음성(IHC 0 또는 1+; 또는 IHC 2+ ISH 음성); 3) 영상으로 확인된 비전이성 질환; 4) RECIST 기준에 따라 임상적 유효성을 평가할 수 있다. 5) 0-2의 유럽 기능 장애 척도(MRC); 6) 연구자는 환자의 장기 기능 수준을 기준으로 치료가 견딜 수 있다고 판단합니다. 7) 본 연구에 기꺼이 참여하고 동의서에 서명하며 준수 여부를 잘 준수하고 후속 조치에 기꺼이 협조할 의향이 있는 자원 봉사자.

3. 제외 기준:

1. HER2 양성(IHC 3 또는 IHC 2 ISH 증폭)을 보여주는 면역조직화학;
2. 이전에 치료받은 적이 있는 경우;
3. 심장, 간, 신장 등 중요한 기관의 심각한 기능 장애;
4. 면역치료에 적합하지 않은 질병을 앓고 있는 환자
5. 이 요법의 약물 구성 요소에 대한 알려진 알레르기 이력
6. HIV 양성, HCV, 활동성 B형 간염 또는 기타 후천성 또는 선천성 면역 결핍 질환을 포함한 면역 결핍 병력 또는 장기 이식 병력
7. 다음을 포함한 모든 심장 질환: ① 의학적으로 치료되었거나 임상적으로 중요한 부정맥; ② 심근경색; ③ 심부전; ④ 기타 연구자가 본 임상시험에 참여하기에 부적합하다고 판단한 심장질환
8. 임신 또는 수유 중인 여성, 기본 임신 검사에서 양성 반응을 보인 가임 여성 또는 전체 시험 기간 동안 효과적인 피임 조치를 취하지 않으려는 여성;
9. 시험자의 판단에 따라 환자의 안전을 심각하게 위협하거나 연구의 완료에 영향을 미치는 동반질환이 있는 경우(약물에 의해 조절되지 않는 중증 고혈압, 중증 당뇨병, 활동성 감염 등을 포함하되 이에 국한되지 않음)
10. 재조합 인간 에리스로포이에틴, 재조합 인간 과립구 콜로니 자극 인자, 재조합 인간 인터루킨 또는 Likejun 정제와 같은 말초 혈액 면역 세포의 구성 요소에 영향을 미치는 약물의 장기간 사용;
11. 2주 이내에 면역억제 치료를 받았습니다.
12. 골수이형성증후군, 응고장애 등 혈액학적 전암성 질환.

4. 고위험 인구가 제외되었습니까? 예; 5. 방해 요인이 제외되었나요? 예; 6. 탈퇴/해지 기준:

1. 피험자가 사전동의를 철회하고 철회를 요청하는 경우
2. 의료 영상 또는 임상 진행;
3. 임의의 임상적 부작용, 비정상적인 실험실 검사 또는 기타 의학적 상태가 발생하여 지속적인 약물 치료가 더 이상 피험자에게 도움이 되지 않을 가능성을 초래하는 경우
4. 임상시험 계획서의 심각한 위반으로 연구자가 치료를 중단해야 한다고 평가하는 경우
5. 연구 중에 임신이 발생합니다.
6. 연구자가 약물 치료를 계속할 수 없다고 생각하는 기타 이유.