Badanie obserwacyjne dotyczące czułości immunoterapii neoadjuwantowej we wczesnym potrójnie ujemnym raku piersi

I. Tło: Około 12-17% pacjentek z rakiem piersi cierpi na potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC), który jest podatny na przerzuty do narządów trzewnych i ośrodkowego układu nerwowego, stwarza poważne wyzwania terapeutyczne i ma złe rokowania. Klinicznie, począwszy od wczesnego TNBC, wzmocnienie precyzyjnego i zindywidualizowanego leczenia oraz zmniejszenie ryzyka nawrotu i przerzutów to skuteczne metody poprawy wskaźnika przeżycia pacjentów z TNBC.

Optymalizacja schematów terapii neoadiuwantowej zawsze była przedmiotem gorących badań. Tradycyjne schematy terapii neoadiuwantowej opierają się głównie na chemioterapii. Badanie KEYNOTE-522 wykazało, że tradycyjna chemioterapia w połączeniu z inhibitorami PD-1 może znacząco zwiększyć odsetek pCR (całkowitej remisji patologicznej), poprawiając o 13,6% (64,8% vs 51,2%, P=0,00055) i zmniejszając ryzyko nawrotu. Jednak leczenie to wiąże się również z nieuniknionymi zdarzeniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego (AE), z ogólną częstością występowania AE wynoszącą 43,6%, częstością występowania AE 3-5 stopnia wynoszącą 14,9% i śmiertelnością AE wynoszącą 0,3%. Wiele działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, takich jak niedoczynność tarczycy, utrzymuje się przez całe życie. Jak więc precyzyjnie dobierać do immunoterapii pacjentów immunologicznie wrażliwych, podając chemioterapię tylko tym, którzy są immunologicznie niewrażliwi, aby uniknąć niepotrzebnych AE o podłożu immunologicznym? Jak przewidzieć, u których pacjentów mogą wcześnie wystąpić ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym? Są to pilne problemy kliniczne, którymi należy się zająć. Tymczasem mechanizm oporności na immunoterapię pozostaje niejasny.

Badania wykazały, że nowotwory z tymi samymi mutacjami immunogennymi mogą indukować domeny receptora komórek T (TCR) o podobnych funkcjach rozpoznawania antygenu. Łącząc region 3 determinujący komplementarność (CDR3) TCR z danych dotyczących sekwencji RNA i korelując je z 9142 próbkami z danych TCGA, dogłębna analiza puli TCR w mikrośrodowisku guza wykazała silną korelację między sekwencjami CDR3 Limfocyty T naciekające nowotwór i obciążenie mutacjami nowotworu. Fairfax i in. odkryli, że u pacjentów odpowiadających na immunoterapię nowotworu, pula odporności TCR limfocytów T CD8+ wytwarza wiele klonów o niezwykle dużej liczebności (przekraczającej 0,5%). Cader i in. odkryli również istotne zmiany w puli odporności TCR pacjentów z chłoniakiem Hodgkina reagujących na immunoterapię nowotworu PD-1. W oparciu o te podstawy teoretyczne oczekuje się, że ocena dynamicznych zmian puli odporności TCR będzie wykorzystywana do analizy cech immunologicznych i zmian w chorobach, takich jak nowotwory złośliwe.

Cel i znaczenie badania Celem tego badania jest wykorzystanie technologii głębokiego sekwencjonowania w celu uchwycenia charakterystyki molekularnej puli odporności TCR we krwi obwodowej pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi w różnych punktach czasowych przed i po terapii neoadiuwantowej. Łącząc algorytmy analizy sztucznej inteligencji, badacze mają na celu dokładne badanie przesiewowe populacji pacjentów, którzy odniosą korzyści z immunoterapii neoadjuwantowej w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi, unikną wystąpienia ciężkich działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz zbadają mechanizmy oporności na immunoterapię, ostatecznie osiągając zindywidualizowaną i precyzyjną immunoterapię.

Treść badań Analiza zmieniającej się charakterystyki dynamicznej grupy molekularnej TCR przed terapią neoadjuwantową u pacjentek z potrójnie ujemnym rakiem piersi oraz porównanie pacjentów, którzy odnieśli korzyść i nie przynieśli korzyści z terapii neoadjuwantowej w celu przesiewu populacji, która odniesie korzyść z immunoterapii neoadjuwantowej w przypadku potrójnie-ujemnego raka piersi. negatywny rak piersi.

Analizować zmieniającą się charakterystykę dynamicznej populacji molekularnej TCR podczas terapii neoadjuwantowej u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi i porównywać pacjentów, u których wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym, z tymi, u których ich nie ma, w celu zapobiegania i wykrywania poważnych działań niepożądanych o podłożu immunologicznym wydarzenia wcześnie.

Analizuj zmieniające się cechy dynamicznej populacji molekularnej TCR u pacjentów z opornością na terapię neoadjuwantową potrójnie ujemnego raka piersi, badaj charakterystykę immunologiczną pacjentów opornych i badaj mechanizmy oporności na immunoterapię.

Projekt badawczy

1. Randomizowana metoda kontroli: Jest to badanie nierandomizowane, kontrolowane, jednoramienne i otwarte.
2. Wielkość próby: Do tego badania planuje się włączyć 200 uczestników.
3. Badana populacja: Pacjenci z potrójnie ujemnym rakiem piersi we wczesnym stadium, otrzymujący terapię neoadjuwantową inhibitorami PD-1 w skojarzeniu z chemioterapią.
4. Czynniki leczenia (placebo, leki lub inne interwencje): Leki stosowane w terapii neoadjuwantowej obejmują inhibitory PD-1 (200 mg, wlew dożylny, podawane pierwszego dnia każdego cyklu, cykl trwający 21 dni), paklitaksel związany z albuminą (260 mg/ m2, wlew dożylny, podawany w 1. dniu każdego cyklu, cykl trwający 21 dni) i karboplatynę (AUC 4, podawana w 1. dniu każdego cyklu, cykl trwający 21 dni).
5. Wskaźniki obserwacji pierwotnej/wtórnej: odsetek całkowitych odpowiedzi patologicznych, odsetek odpowiedzi klinicznych, zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym i lekooporność.
6. Wskaźniki oceny bezpieczeństwa i skuteczności: Wykonuj badania obrazowe co 2 cykle w okresie leczenia w celu oceny skuteczności, w oparciu o standard RECIST 1.1. Po ukończeniu 6 cykli terapii neoadjuwantowej zostanie przeprowadzony zabieg operacyjny i patologiczna ocena efektu terapeutycznego.

Kryteria włączenia/wykluczenia i kryteria wycofania/zakończenia Uczestników

1. Uznane kryteria diagnostyczne dla choroby docelowej: Badanie patologiczne za pomocą biopsji gruboigłowej.
2. Kryteria przyjęcia:

1) Wiek: 18-60 lat; 2) Histologicznie potwierdzony potrójnie ujemny rak piersi, z immunohistochemią wykazującą ER <1%, PR <1%, HER2-ujemny (IHC 0 lub 1+; lub IHC 2+ ISH-ujemny); 3) potwierdzona obrazowo choroba bez przerzutów; 4) Skuteczność kliniczną można ocenić według kryteriów RECIST; 5) Europejska Skala Upośledzenia Funkcjonalnego (MRC) wynosząca 0-2; 6) Badacz ustala, czy leczenie jest tolerowane na podstawie poziomu czynności narządów pacjenta; 7) Wolontariusze chcący wziąć udział w tym badaniu, podpisać świadomą zgodę, przestrzegać zasad i są chętni do współpracy w ramach działań następczych.

3. Kryteria wykluczenia:

1. Immunohistochemia wykazująca HER2-dodatni (amplifikacja IHC 3 lub IHC 2 ISH);
2. Wcześniej leczone;
3. Ciężka dysfunkcja ważnych narządów, takich jak serce, wątroba i nerki;
4. Pacjenci z chorobami niekwalifikującymi się do immunoterapii;
5. Znana historia alergii na którykolwiek składnik leków w tym schemacie;
6. Historia niedoboru odporności, w tym zakażenia wirusem HIV, HCV, czynnego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub innych nabytych lub wrodzonych chorób niedoboru odporności, lub historia przeszczepiania narządów;
7. Jakakolwiek choroba serca, w tym: ① Leczone medycznie lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu; ② Zawał mięśnia sercowego; ③ Niewydolność serca; ④ Jakakolwiek inna choroba serca uznana przez badacza za nieodpowiednią do udziału w tym badaniu;
8. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, kobiety płodne z dodatnim wyjściowym testem ciążowym lub te, które nie chcą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych przez cały okres trwania badania;
9. W ocenie badacza występują choroby towarzyszące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na ukończenie badania (m.in. ciężkie nadciśnienie niekontrolowane lekami, ciężka cukrzyca, aktywne infekcje itp.);
10. Długotrwałe stosowanie leków wpływających na składniki komórek układu odpornościowego krwi obwodowej, takich jak rekombinowana ludzka erytropoetyna, rekombinowany ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, rekombinowana ludzka interleukina lub tabletki Likejun;
11. Otrzymał terapię immunosupresyjną w ciągu 2 tygodni;
12. Hematologiczne choroby przednowotworowe, takie jak zespół mielodysplastyczny i zaburzenia krzepnięcia.

4. Czy wykluczono populacje wysokiego ryzyka? Tak; 5. Czy wykluczono czynniki zakłócające? Tak; 6. Kryteria odstąpienia/wypowiedzenia umowy:

1. Uczestnik wycofuje świadomą zgodę i żąda jej wycofania;
2. Obrazowanie medyczne lub postęp kliniczny;
3. Występuje jakiekolwiek kliniczne zdarzenie niepożądane, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych lub inny stan chorobowy, prowadzący do możliwości, że dalsze leczenie może nie przynosić już korzyści pacjentowi;
4. Poważne naruszenie protokołu badania i badacz uzna, że ​​leczenie należy zakończyć;
5. Ciąża występuje w trakcie badania;
6. Inne powody, dla których badacz uważa, że ​​leczenie farmakologiczne nie może być kontynuowane.