Observationsundersøgelse af følsomheden af ​​neoadjuverende immunterapi i tidlig triple-negativ brystkræft

I. Baggrund, Ca. 12-17% af brystkræftpatienter lider af triple-negativ brystcancer (TNBC), som er tilbøjelig til viscerale og centralnervesystemmetastaser, udgør betydelige terapeutiske udfordringer og har dårlig prognose. Klinisk start med tidlig TNBC, styrkelse af præcis og individualiseret behandling og reduktion af risikoen for tilbagefald og metastaser er effektive metoder til at forbedre overlevelsesraten for TNBC-patienter.

Optimering af neoadjuverende terapiregimer har altid været et forskningshotspot. Traditionelle neoadjuverende terapiregimer er primært baseret på kemoterapi. KEYNOTE-522-studiet viste, at traditionel kemoterapi kombineret med PD-1-hæmmere signifikant kunne øge pCR-raten (patologisk fuldstændig remission), forbedre med 13,6 % (64,8 % vs. 51,2 %, P=0,00055) og reducere risikoen for tilbagefald. Denne behandling medfører dog også uundgåelige immunrelaterede bivirkninger (AE'er) med en samlet AE-incidensrate på 43,6 %, en 3-5 grad AE-incidensrate på 14,9 % og en fatal AE-frekvens på 0,3 %. Mange immunrelaterede AE'er er livslange, såsom hypothyroidisme. Derfor, hvordan man præcist udvælger immunologisk følsomme patienter til immunterapi, mens man kun administrerer kemoterapi til dem, der er immunologisk ufølsomme, for at undgå unødvendige immun-relaterede AE'er? Hvordan forudsiger man patienter, der kan opleve alvorlige immunrelaterede bivirkninger tidligt? Det er akutte kliniske problemer, der skal løses. I mellemtiden er mekanismen for immunterapiresistens stadig uklar.

Undersøgelser har rapporteret, at tumorer med de samme immunogene mutationer kan inducere T-cellereceptor (TCR) domæner med lignende antigengenkendelsesfunktioner. Ved at samle den komplementaritetsbestemmende region 3 (CDR3) af TCR'er fra RNA-seq-data og korrelere dem med 9142 prøver fra TCGA-data, fandt en dybdegående analyse af TCR-puljen i tumormikromiljøet en stærk sammenhæng mellem CDR3-sekvenserne af tumorinfiltrerende T-celler og tumormutationsbyrde. Fairfax et al. fandt, at hos patienter, der reagerer på tumorimmunterapi, producerer TCR-immunpuljen af ​​CD8+ T-celler mange kloner med ekstrem høj overflod (over 0,5%). Cader et al. fandt også betydelige ændringer i TCR-immunpuljen af ​​patienter med Hodgkins lymfom, der reagerede på PD-1-tumorimmunterapi. Baseret på dette teoretiske grundlag forventes evaluering af de dynamiske ændringer af TCR-immunpuljen at blive brugt til at analysere immunkarakteristika og ændringer i sygdomme såsom maligne tumorer.

Forskningsformål og betydning Denne undersøgelse har til formål at bruge dyb sekventeringsteknologi til at fange de molekylære karakteristika af TCR-immunompuljen i det perifere blod hos patienter med triple-negativ brystkræft på forskellige tidspunkter før og efter neoadjuverende terapi. Ved at kombinere kunstig intelligens-analysealgoritmer sigter efterforskerne på nøjagtigt at screene patientpopulationen, der vil drage fordel af neoadjuverende immunterapi for triple-negativ brystkræft, undgå forekomsten af ​​alvorlige immunrelaterede AE'er og udforske mekanismerne for resistens over for immunterapi, hvilket i sidste ende opnår individualiseret og præcis immunterapi.

Forskningsindhold Analyser de skiftende karakteristika af den dynamiske molekylære TCR-gruppe før neoadjuverende terapi hos patienter med triple-negativ brystkræft, og sammenlign de gavnlige og ikke-begunstigede patienter, der modtager neoadjuverende terapi for at screene for den befolkning, der vil drage fordel af neoadjuverende immunterapi til triple- negativ brystkræft.

Analyser de skiftende karakteristika af den dynamiske molekylære TCR-population under neoadjuverende terapi hos patienter med triple-negativ brystkræft, og sammenlign patienter, der oplever alvorlige immunrelaterede bivirkninger med dem, der ikke gør, for at forebygge og opdage alvorlige immunrelaterede bivirkninger. begivenheder tidligt.

Analyser de skiftende karakteristika af den dynamiske molekylære TCR-population hos patienter med neoadjuverende terapiresistens for triple-negativ brystkræft, undersøg immunkarakteristika hos resistente patienter og udforsk mekanismerne for resistens over for immunterapi.

Forskningsdesign

1. Randomiseret kontrolmetode: Dette er et ikke-randomiseret kontrolleret, enkeltarmet, åbent-label-design.
2. Prøvestørrelse: Denne undersøgelse planlægger at tilmelde 200 deltagere.
3. Undersøgelsespopulation: Trippel-negative brystkræftpatienter i tidligt stadium, der modtager neoadjuverende terapi med PD-1-hæmmere kombineret med kemoterapi.
4. Behandlingsfaktorer (placebo, lægemidler eller andre indgreb): Neoadjuverende terapilægemidler omfatter PD-1-hæmmere (200 mg, intravenøs infusion, administreret på dag 1 i hver cyklus, med 21 dage som en cyklus), albuminbundet paclitaxel (260 mg/ m2, intravenøs infusion, administreret på dag 1 i hver cyklus, med 21 dage som en cyklus, og carboplatin (AUC 4, administreret på dag 1 i hver cyklus, med 21 dage som en cyklus).
5. Primære/sekundære observationsindikatorer: Patologisk fuldstændig responsrate, klinisk responsrate, immunrelaterede bivirkninger og lægemiddelresistens.
6. Sikkerheds- og effektivitetsevalueringsindikatorer: Udfør billeddiagnostiske undersøgelser hver 2. cyklus i behandlingsperioden for at evaluere effektiviteten baseret på RECIST 1.1-standarden. Efter at have afsluttet 6 cyklusser med neoadjuverende terapi vil der blive udført kirurgi, og patologisk evaluering af den terapeutiske effekt vil blive udført.

Inklusions-/udelukkelseskriterier og tilbagetræknings-/ophørskriterier for emnerne

1. Anerkendte diagnostiske kriterier for målsygdommen: Patologisk undersøgelse ved kernenålebiopsi.
2. Inklusionskriterier:

1) Alder: 18-60 år; 2) Histologisk bekræftet triple-negativ brystkræft, med immunhistokemi, der viser ER <1%, PR <1%, HER2-negativ (IHC 0 eller 1+; eller IHC 2+ ISH-negativ); 3) Billeddiagnostisk bekræftet ikke-metastatisk sygdom; 4) Klinisk effekt kan evalueres i henhold til RECIST-kriterier; 5) European Functional Handicap Scale (MRC) på 0-2; 6) Investigator fastslår, at behandlingen er tolerabel baseret på patientens organfunktionsniveau; 7) Frivillige, der er villige til at deltage i denne undersøgelse, underskriver det informerede samtykke, har god compliance og er villige til at samarbejde med opfølgning.

3. Ekskluderingskriterier:

1. Immunhistokemi, der viser HER2-positiv (IHC 3 eller IHC 2 ISH-amplificeret);
2. Tidligere behandlet;
3. Alvorlig dysfunktion af vigtige organer såsom hjerte, lever og nyrer;
4. Patienter med sygdomme, der er uegnede til immunterapi;
5. Kendt allergihistorie over for enhver komponent af lægemidlerne i denne kur;
6. Anamnese med immundefekt, herunder HIV-positiv, HCV, aktiv hepatitis B eller andre erhvervede eller medfødte immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantation;
7. Enhver hjertesygdom, herunder: ① Medicinsk behandlede eller klinisk signifikante arytmier; ② Myokardieinfarkt; ③ Hjertesvigt; ④ Enhver anden hjertesygdom vurderet af investigator som uegnet til deltagelse i dette forsøg;
8. Gravide eller ammende kvinder, fertile kvinder med positiv baseline graviditetstest eller dem, der ikke er villige til at tage effektive præventionsforanstaltninger under hele forsøget;
9. Ifølge efterforskerens vurdering er der ledsagende sygdomme, som i alvorlig grad bringer patientens sikkerhed i fare eller påvirker gennemførelsen af ​​undersøgelsen (herunder, men ikke begrænset til, svær hypertension, der ikke kan kontrolleres af lægemidler, svær diabetes, aktive infektioner osv.);
10. Langtidsbrug af lægemidler, der påvirker komponenterne i perifere blodimmunceller, såsom rekombinant humant erythropoietin, rekombinant human granulocytkolonistimulerende faktor, rekombinant humant interleukin eller Likejun-tabletter;
11. Modtog immunsuppressiv behandling inden for 2 uger;
12. Hæmatologiske præcancerøse sygdomme, såsom myelodysplastisk syndrom og koagulationsforstyrrelser.

4. Er højrisikopopulationer blevet udelukket? Ja; 5. Er forstyrrende faktorer blevet udelukket? Ja; 6. Tilbagetræknings-/Opsigelseskriterier:

1. Forsøgspersonen trækker det informerede samtykke tilbage og anmoder om tilbagetrækning;
2. Medicinsk billeddannelse eller klinisk progression;
3. Enhver klinisk uønsket hændelse, unormal laboratorietest eller anden medicinsk tilstand opstår, hvilket fører til muligheden for, at fortsat medicinering måske ikke længere gavner forsøgspersonen;
4. Alvorlig overtrædelse af forsøgsprotokollen, og investigator vurderer, at behandlingen bør afsluttes;
5. Graviditet opstår under undersøgelsen;
6. Andre årsager til, at efterforskeren mener, at lægemiddelbehandling ikke kan fortsættes.