Observační studie o citlivosti neoadjuvantní imunoterapie u časného triple-negativního karcinomu prsu

I. Pozadí: Přibližně 12-17 % pacientek s rakovinou prsu trpí triple-negativním karcinomem prsu (TNBC), který je náchylný k viscerálním metastázám a metastázám centrálního nervového systému, představuje významné terapeutické problémy a má špatnou prognózu. Klinické zahájení časnou TNBC, posílení přesné a individualizované léčby a snížení rizika recidivy a metastáz jsou účinnými metodami ke zlepšení míry přežití pacientů s TNBC.

Optimalizace režimů neoadjuvantní terapie byla vždy aktivním bodem výzkumu. Tradiční neoadjuvantní léčebné režimy jsou primárně založeny na chemoterapii. Studie KEYNOTE-522 ukázala, že tradiční chemoterapie kombinovaná s inhibitory PD-1 by mohla významně zvýšit míru pCR (patologická kompletní remise), zlepšení o 13,6 % (64,8 % vs 51,2 %, P=0,00055) a snížení rizika recidivy. Tato léčba však také přináší nevyhnutelné imunitně podmíněné nežádoucí příhody (AE), s celkovou incidencí AE 43,6 %, incidenci AE 3-5 stupně 14,9 % a fatální AE 0,3 %. Mnoho imunitně podmíněných AE je celoživotních, jako je hypotyreóza. Jak tedy precizně vybrat imunologicky citlivé pacienty k imunoterapii a přitom podávat chemoterapii pouze imunologicky necitlivým, aby se předešlo zbytečným AE souvisejícím s imunitou? Jak předvídat pacienty, u kterých se mohou brzy objevit závažné imunitní nežádoucí reakce? Toto jsou naléhavé klinické problémy, které je třeba řešit. Mechanismus rezistence na imunoterapii zůstává nejasný.

Studie uvádějí, že nádory se stejnými imunogenními mutacemi mohou indukovat domény receptoru T buněk (TCR) s podobnými funkcemi rozpoznávání antigenu. Sestavením oblasti určující komplementaritu 3 (CDR3) TCR z dat RNA-seq a jejich korelací s 9142 vzorky z dat TCGA zjistila hloubková analýza skupiny TCR v mikroprostředí nádoru silnou korelaci mezi sekvencemi CDR3 nádor infiltrující T buňky a zátěž mutací nádoru. Fairfax a kol. zjistili, že u pacientů reagujících na nádorovou imunoterapii TCR imunitní pool CD8+ T buněk produkuje mnoho klonů s extrémně vysokým výskytem (přesahujícím 0,5 %). Cader a kol. také zjistili významné změny v TCR imunitním poolu pacientů s Hodgkinovým lymfomem reagujících na imunoterapii nádoru PD-1. Na základě těchto teoretických základů se očekává, že hodnocení dynamických změn imunitního poolu TCR bude použito k analýze imunitních charakteristik a změn u nemocí, jako jsou zhoubné nádory.

Cíl výzkumu a význam Tato studie si klade za cíl využít technologii hlubokého sekvenování k zachycení molekulárních charakteristik TCR imunomového poolu v periferní krvi pacientek s triple-negativním karcinomem prsu v různých časových bodech před a po neoadjuvantní terapii. Kombinací algoritmů pro analýzu umělé inteligence se výzkumníci zaměřují na přesný screening populace pacientů, kteří budou mít prospěch z neoadjuvantní imunoterapie pro trojitě negativní rakovinu prsu, aby se vyhnuli výskytu závažných AE souvisejících s imunitou a prozkoumali mechanismy rezistence vůči imunoterapii. individuální a precizní imunoterapie.

Obsah výzkumu Analyzujte měnící se charakteristiky dynamické molekulární skupiny TCR před neoadjuvantní terapií u pacientek s triple-negativním karcinomem prsu a porovnejte přínosné a neprospěšné pacientky, které dostávají neoadjuvantní terapii, pro screening populace, která bude mít prospěch z neoadjuvantní imunoterapie pro triple- negativní rakovina prsu.

Analyzujte měnící se charakteristiky dynamické molekulární populace TCR během neoadjuvantní terapie u pacientek s triple-negativním karcinomem prsu a porovnejte pacientky, u kterých se vyskytly závažné imunitně podmíněné nežádoucí příhody, s těmi, u kterých se nevyskytovaly, za účelem prevence a detekce závažných imunitně souvisejících nežádoucích účinků. události brzy.

Analyzujte měnící se charakteristiky dynamické molekulární populace TCR u pacientek s rezistencí na neoadjuvantní terapii u triple-negativního karcinomu prsu, prozkoumejte imunitní charakteristiky rezistentních pacientek a prozkoumejte mechanismy rezistence na imunoterapii.

Design výzkumu

1. Metoda náhodného ovládání: Toto je nerandomizovaný kontrolovaný, jednoramenný, otevřený design.
2. Velikost vzorku: Tato studie plánuje zapsat 200 účastníků.
3. Populace ve studii: Pacientky v časném stádiu triple-negativního karcinomu prsu, které dostávaly neoadjuvantní léčbu inhibitory PD-1 v kombinaci s chemoterapií.
4. Léčebné faktory (placebo, léky nebo jiné intervence): Mezi léky neoadjuvantní terapie patří inhibitory PD-1 (200 mg, intravenózní infuze, podávané v den 1 každého cyklu, s 21 dny jako cyklus), paklitaxel vázaný na albumin (260 mg/ m2, intravenózní infuze, podaná 1. den každého cyklu, s 21 dny jako cyklus) a karboplatina (AUC 4, podaná 1. den každého cyklu, s 21 dny jako cyklus).
5. Primární/sekundární pozorovací indikátory: Míra patologické kompletní odpovědi, míra klinické odpovědi, imunitně podmíněné nežádoucí příhody a léková rezistence.
6. Ukazatele hodnocení bezpečnosti a účinnosti: Provádějte zobrazovací vyšetření každé 2 cykly během období léčby, abyste vyhodnotili účinnost na základě standardu RECIST 1.1. Po absolvování 6 cyklů neoadjuvantní terapie bude provedena operace a bude provedeno patologické hodnocení terapeutického účinku.

Kritéria zařazení/vyloučení a kritéria stažení/ukončení subjektů

1. Uznávaná diagnostická kritéria pro cílové onemocnění: Patologické vyšetření biopsií jádrovou jehlou.
2. Kritéria pro zařazení:

1) Věk: 18-60 let; 2) Histologicky potvrzený triple-negativní karcinom prsu, s imunohistochemií ukazující ER <1 %, PR <1 %, HER2-negativní (IHC 0 nebo 1+; nebo IHC 2+ ISH-negativní); 3) nemetastatické onemocnění potvrzené zobrazením; 4) Klinickou účinnost lze hodnotit podle kritérií RECIST; 5) Evropská stupnice funkčního handicapu (MRC) 0-2; 6) Zkoušející určí, že léčba je tolerovatelná na základě úrovně funkce orgánů pacienta; 7) Dobrovolníci ochotní zúčastnit se této studie, podepsat informovaný souhlas, mají dobrou compliance a jsou ochotni spolupracovat při sledování.

3. Kritéria vyloučení:

1. Imunohistochemie ukazující HER2-pozitivní (IHC 3 nebo IHC 2 ISH-amplifikované);
2. Dříve léčené;
3. Těžká dysfunkce důležitých orgánů, jako je srdce, játra a ledviny;
4. Pacienti s onemocněními nevhodnými pro imunoterapii;
5. Známá alergická anamnéza na kteroukoli složku léků v tomto režimu;
6. Imunitní deficit v anamnéze, včetně HIV pozitivní, HCV, aktivní hepatitidy B nebo jiných získaných nebo vrozených onemocnění imunitního deficitu nebo transplantace orgánů v anamnéze;
7. Jakékoli srdeční onemocnění, včetně: ① Lékařsky léčených nebo klinicky významných arytmií; ② Infarkt myokardu; ③ srdeční selhání; ④ Jakékoli jiné srdeční onemocnění, které zkoušející považuje za nevhodné pro účast v této studii;
8. Těhotné nebo kojící ženy, ženy ve fertilním věku s pozitivním výchozím těhotenským testem nebo ženy, které nejsou ochotny přijmout účinná antikoncepční opatření během celé studie;
9. Podle úsudku zkoušejícího existují doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují dokončení studie (mimo jiné těžká hypertenze nekontrolovatelná léky, těžký diabetes, aktivní infekce atd.);
10. Dlouhodobé užívání léků, které ovlivňují složky imunitních buněk periferní krve, jako je rekombinantní lidský erytropoetin, rekombinantní lidský faktor stimulující kolonie granulocytů, rekombinantní lidský interleukin nebo tablety Likejun;
11. Přijatá imunosupresivní léčba do 2 týdnů;
12. Hematologická prekancerózní onemocnění, jako je myelodysplastický syndrom a poruchy koagulace.

4. Byly vyloučeny vysoce rizikové populace? Ano; 5. Byly vyloučeny rušivé faktory? Ano; 6. Kritéria odstoupení/ukončení:

1. Subjekt odvolá informovaný souhlas a požádá o jeho odvolání;
2. Lékařské zobrazování nebo klinická progrese;
3. Objeví se jakákoli klinická nežádoucí příhoda, abnormální laboratorní test nebo jiný zdravotní stav, vedoucí k možnosti, že pokračující léčba již nemusí být pro subjekt přínosná;
4. Závažné porušení zkušebního protokolu a zkoušející usoudí, že léčba by měla být ukončena;
5. Během studie dochází k těhotenství;
6. Další důvody, proč se vyšetřovatel domnívá, že v léčbě drogami nelze pokračovat.