Havainnointitutkimus neoadjuvantti-immunoterapian herkkyydestä varhaisessa kolminegatiivisessa rintasyövässä

I. Tausta Noin 12-17 % rintasyöpäpotilaista kärsii kolminkertaisesti negatiivisesta rintasyövästä (TNBC), joka on altis sisäelinten ja keskushermoston etäpesäkkeille, aiheuttaa merkittäviä terapeuttisia haasteita ja jonka ennuste on huono. Kliinisesti aloittaminen varhaisesta TNBC:stä, tarkan ja yksilöllisen hoidon vahvistaminen sekä uusiutumisen ja etäpesäkkeiden riskin vähentäminen ovat tehokkaita menetelmiä parantaa TNBC-potilaiden eloonjäämisastetta.

Neoadjuvanttihoitojen optimointi on aina ollut tutkimuskohde. Perinteiset neoadjuvanttihoito-ohjelmat perustuvat ensisijaisesti kemoterapiaan. KEYNOTE-522-tutkimus osoitti, että perinteinen kemoterapia yhdistettynä PD-1-estäjiin voisi merkittävästi lisätä pCR-astetta (patologinen täydellinen remissio) parantuen 13,6 % (64,8 % vs 51,2 %, P = 0,00055) ja vähentää uusiutumisen riskiä. Tämä hoito aiheuttaa kuitenkin myös väistämättömiä immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia (AE), joiden yleinen AE ilmaantuvuus on 43,6 %, 3-5 asteen AE ilmaantuvuus on 14,9 % ja kuolemaan johtavien AE-aste 0,3 %. Monet immuunijärjestelmään liittyvät haittavaikutukset ovat elinikäisiä, kuten kilpirauhasen vajaatoiminta. Kuinka siis valita tarkasti immunologisesti herkät potilaat immunoterapiaa varten, samalla kun kemoterapiaa annetaan vain niille, jotka ovat immunologisesti epäherkkiä, jotta vältetään tarpeettomat immuunipuolustukseen liittyvät haittavaikutukset? Kuinka ennustaa potilaita, jotka voivat kokea vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia aikaisin? Nämä ovat kiireellisiä kliinisiä kysymyksiä, joihin on puututtava. Samaan aikaan immunoterapiaresistenssin mekanismi on edelleen epäselvä.

Tutkimukset ovat raportoineet, että kasvaimet, joilla on samat immunogeeniset mutaatiot, voivat indusoida T-solureseptoridomeeneja (TCR), joilla on samanlaiset antigeenin tunnistustoiminnot. Kokoamalla TCR:ien komplementaarisuuden määräävän alueen 3 (CDR3) RNA-seq-tiedoista ja korreloimalla niitä 9142 näytteen kanssa TCGA-tiedoista, TCR-poolin syvällinen analyysi kasvainmikroympäristössä havaitsi vahvan korrelaation solun CDR3-sekvenssien välillä. kasvaimeen infiltroivat T-solut ja tuumorimutaatiotaakka. Fairfax et ai. havaitsi, että potilailla, jotka reagoivat kasvainimmunoterapiaan, CD8+ T-solujen TCR-immuunipooli tuottaa monia klooneja, joiden määrä on erittäin suuri (yli 0,5 %). Cader et ai. havaitsi myös merkittäviä muutoksia TCR-immuunipoolissa potilailla, joilla oli Hodgkinin lymfooma, joka reagoi PD-1-kasvain-immunoterapiaan. Näiden teoreettisten perusteiden perusteella TCR-immuunipoolin dynaamisten muutosten arvioimista odotetaan käytettävän immuuniominaisuuksien ja muutosten analysoinnissa sairauksissa, kuten pahanlaatuisissa kasvaimissa.

Tutkimuksen tarkoitus ja merkitys Tässä tutkimuksessa pyritään hyödyntämään syväsekvensointiteknologiaa TCR-immunomipoolin molekyyliominaisuuksien kaappaamiseen kolminkertaisesti negatiivisesta rintasyövästä kärsivien potilaiden perifeerisessä veressä eri ajankohtina ennen ja jälkeen neoadjuvanttihoidon. Yhdistämällä tekoälyanalyysialgoritmeja tutkijat pyrkivät seulomaan tarkasti neoadjuvanttiimmunoterapiasta hyötyvän potilasjoukon kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän varalta, välttämään vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten ilmaantumista ja tutkimaan immuunihoidon vastustuskyvyn mekanismeja. yksilöllistä ja tarkkaa immunoterapiaa.

Tutkimussisältö Analysoi TCR:n dynaamisen molekyyliryhmän muuttuvia ominaisuuksia ennen neoadjuvanttihoitoa potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, ja vertaa neoadjuvanttihoitoa saavia potilaita, jotka saavat hyötyjä ja jotka eivät ole hyötyneet, jotta voidaan seuloa populaatio, joka hyötyy neoadjuvanttiimmunoterapiasta kolminkertaiseen rintasyöpään. negatiivinen rintasyöpä.

Analysoi TCR:n dynaamisen molekyylipopulaation muuttuvat ominaisuudet neoadjuvanttihoidon aikana potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, ja vertaa potilaita, joilla on vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia potilaisiin, joilla ei ole, jotta voidaan ehkäistä ja havaita vakavia immuunijärjestelmään liittyviä haittavaikutuksia. tapahtumia aikaisin.

Analysoi TCR:n dynaamisen molekyylipopulaation muuttuvia ominaisuuksia potilailla, joilla on neoadjuvanttihoitoresistenssi kolminkertaisesti negatiiviselle rintasyövälle, tutki resistenttien potilaiden immuuniominaisuuksia ja tutki immunoterapiaresistenssin mekanismeja.

Tutkimus suunnittelu

1. Satunnaistettu ohjausmenetelmä: Tämä on ei-satunnaistettu ohjattu, yksihaarainen, avoin malli.
2. Otoskoko: Tähän tutkimukseen on suunniteltu 200 osallistujaa.
3. Tutkimuspopulaatio: Varhaisvaiheen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpäpotilaat, jotka saavat neoadjuvanttihoitoa PD-1-estäjillä yhdistettynä kemoterapiaan.
4. Hoitotekijät (plasebo, lääkkeet tai muut interventiot): Neoadjuvanttihoitoon tarkoitettuja lääkkeitä ovat PD-1-estäjät (200 mg, suonensisäinen infuusio, joka annetaan kunkin syklin ensimmäisenä päivänä, 21 päivää syklinä), albumiiniin sitoutunut paklitakseli (260 mg/ m2, suonensisäinen infuusio, annettu kunkin syklin päivänä 1, 21 päivää syklinä) ja karboplatiinia (AUC 4, annettu kunkin syklin päivänä 1, 21 päivää syklinä).
5. Ensisijaiset/toissijaiset havainnointiindikaattorit: Patologinen täydellinen vasteprosentti, kliinisen vasteen määrä, immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat ja lääkeresistenssi.
6. Turvallisuuden ja tehokkuuden arviointiindikaattorit: Suorita kuvantamistutkimukset 2 syklin välein hoitojakson aikana arvioidaksesi tehokkuutta RECIST 1.1 -standardin perusteella. Kun 6 neoadjuvanttihoitosykliä on suoritettu, suoritetaan leikkaus ja terapeuttisen vaikutuksen patologinen arviointi.

Tutkittavien mukaanotto-/poissulkemiskriteerit ja peruuttamis-/irtisanoutumiskriteerit

1. Tunnistetut diagnostiset kriteerit kohdetaudille: Patologinen tutkimus ydinneulan biopsialla.
2. Sisällyttämiskriteerit:

1) Ikä: 18-60 vuotta vanha; 2) Histologisesti vahvistettu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, jossa immunohistokemia osoittaa ER < 1 %, PR < 1 %, HER2-negatiivinen (IHC 0 tai 1+; tai IHC 2+ ISH-negatiivinen); 3) Kuvantamisella varmistettu ei-metastaattinen sairaus; 4) Kliininen teho voidaan arvioida RECIST-kriteerien mukaisesti; 5) European Functional Handicap Scale (MRC) 0-2; 6) Tutkija toteaa, että hoito on siedettävää potilaan elinten toimintatason perusteella; 7) Vapaaehtoiset, jotka haluavat osallistua tähän tutkimukseen, allekirjoittavat tietoisen suostumuksen, noudattavat hyvin noudattamista ja ovat valmiita yhteistyöhön seurannassa.

3. Poissulkemiskriteerit:

1. Immunohistokemia, joka osoittaa HER2-positiivista (IHC 3 tai IHC 2 ISH-monistettu);
2. Aiemmin käsitelty;
3. Tärkeiden elinten, kuten sydämen, maksan ja munuaisten, vakava toimintahäiriö;
4. Potilaat, joilla on immuunihoitoon sopimattomia sairauksia;
5. Tunnettu allergiahistoria jollekin tämän hoito-ohjelman lääkkeiden komponentille;
6. Aiempi immuunipuutos, mukaan lukien HIV-positiivinen, HCV, aktiivinen hepatiitti B tai muut hankitut tai synnynnäiset immuunivajaussairaudet, tai aiemmat elinsiirrot;
7. Mikä tahansa sydänsairaus, mukaan lukien: ① Lääketieteellisesti hoidetut tai kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt; ② Sydäninfarkti; ③ sydämen vajaatoiminta; ④ Mikä tahansa muu sydänsairaus, jonka tutkija on katsonut sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen;
8. Raskaana olevat tai imettävät naiset, hedelmälliset naiset, joilla on positiivinen lähtöraskaustesti tai jotka eivät halua käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan;
9. Tutkijan arvion mukaan on liitännäissairauksia, jotka vakavasti vaarantavat potilaan turvallisuuden tai vaikuttavat tutkimuksen loppuunsaattamiseen (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, vaikea lääkkeillä hallitsematon verenpainetauti, vaikea diabetes, aktiiviset infektiot jne.);
10. Perifeerisen veren immuunisolujen komponentteihin vaikuttavien lääkkeiden, kuten ihmisen rekombinantin erytropoietiinin, rekombinantin ihmisen granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän, rekombinantin ihmisen interleukiinin tai Likejun-tablettien, pitkäaikainen käyttö;
11. Sai immunosuppressiivisen hoidon 2 viikon sisällä;
12. Hematologiset syövän esiasteet, kuten myelodysplastinen oireyhtymä ja hyytymishäiriöt.

4. Onko riskiryhmät jätetty pois? Joo; 5. Onko häiritseviä tekijöitä jätetty pois? Joo; 6. Peruuttamisen/irtisanomisen kriteerit:

1. Tutkittava peruuttaa tietoon perustuvan suostumuksen ja pyytää peruuttamista;
2. Lääketieteellinen kuvantaminen tai kliininen eteneminen;
3. Mitä tahansa kliinistä haittatapahtumaa, epänormaalia laboratoriotestiä tai muuta lääketieteellistä tilaa esiintyy, mikä johtaa siihen, että lääkityksen jatkaminen ei ehkä enää hyödytä kohdetta;
4. Tutkimussuunnitelman vakava rikkominen, ja tutkija arvioi, että hoito tulisi lopettaa;
5. Raskaus tapahtuu tutkimuksen aikana;
6. Muita syitä, miksi tutkija uskoo, ettei huumehoitoa voida jatkaa.