非小細胞肺がん患者におけるグマロンチニブと3番目のEGFR-TKIの併用。

包含基準:

• 18歳以上。
• 局所進行性または転移性（ステージ IIIB ～ IV）の NSCLC が組織学的または細胞学的に確認されたステージ III の患者は切除不能であり、根治的同時化学放射線療法には適していません。
• ECOG0～1。
• 予想生存期間 ≥3 か月
• 薬剤感受性と関連することが知られているEGFR変異（すなわち、エクソン19欠失またはL858R変異）を有する患者。
• 進行性 NSCLC の場合、2 世代または 3 世代の EGFR-TKI または EGFR-TKI (EGFR-TKI 単独療法、併用化学療法、またはベバシズマブは許容される) で治療が失敗しており、EGFR-TKI は第一選択療法としてのみ受け入れられています。コホート 1: 第 1 世代または第 2 世代 EGFR-TKI 療法を受けず、第 3 世代 EGFR-TKI 療法が失敗した (EGFR-TKI 単独療法、併用化学療法、またはベバシズマブが使用可能)。コホート 2: EGFR-TKI 療法は第 1 世代または第 2 世代で失敗し (EGFR-TKI 単独療法、併用化学療法、またはベバシズマブは許容可能)、第 3 世代または最初の 3 世代の EGFR-TKI 療法がなければ T790M の状態は限定されなかったEGFR-TKI療法の世代数が4週間（28日）未満。
• EGFR-TKI治療失敗（耐性の獲得）に関する以下の基準を満たしている：過去にEGFR-TKIによる継続治療。 EGFR-TKI による治療により、以下の客観的な臨床上の利点のいずれかが得られました (RECIST 1.1)。部分的または完全な寛解が記録されている。 6か月以上の臨床効果。 EGFR-TKI 治療中の疾患進行の画像化 (RECIST 1.1)。
• 疾患進行に対する EGFR-TKI による治療後に採取された検体は、MET 増幅の基準 (FISH GCN≧5 または MET/CEP7≧2、または NGS GCN≧2.3) を満たします。
• RECIST 1.1 基準に従って少なくとも 1 つの測定可能な病変。
• -以前の化学療法、手術、放射線、またはその他の抗腫瘍療法による副作用からCTCAE 5.0 ≤ Grade 1またはベースラインまで回復している（研究者が安全性リスクではないと判断した脱毛などの毒性を除く）。
• 正常な骨髄および臓器機能：好中球（ANC）≧1.5×10^9/L、血小板（PLT）≧90×10^9/L、ヘモグロビン（Hb）≧90g/L、血液学的指標が危機的状況にある患者上記の基準を満たさない場合は、患者の健康状態に応じて研究者が決定します。 AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ（ALP）はすべて、正常範囲の上限（ULN）2.5倍以下、肝転移が発生した場合は5倍ULN以下でした。総ビリルビン ≤1 x ULNまたはULN < 総ビリルビン ≤1.5 x ULN、およびAST≤1 x ULN;クレアチニンクリアランス >50 ml/分 (Cockroft-Gault に従って計算)
• 患者はこの研究を十分に認識しており、自発的に研究に参加しました。

除外基準:

• 以前にMET阻害剤による治療を受けた患者。
• EGFR や MET に加えて、ALK や ROS1 などの他の標的薬物に対して感受性のある遺伝子変異を持っています。
• 以前にEGFR-TKI再チャレンジ療法を受けた患者。
• 中枢神経系に神経学的に不安定なCNS転移があり、治療開始前に脳転移に関連する症状があった患者、またはCNS疾患を制御するためにステロイドの増量が必要な患者を研究対象とします（CNS転移が制御されている患者はこの試験に参加できます）。
• 以下の薬剤は治験治療の2週間前および治験中に必要となります：QTc間隔の延長または先端捻転性心室頻拍を引き起こす可能性のある薬剤、トランスポーターMATE1、MATE2K基質、およびCYP3A4の強力な誘導剤。
• 現在または過去5年間に他の悪性腫瘍を患っている（治癒した皮膚基底細胞癌、上皮内癌などを除く）。
• -治験薬の初回投与前の5半減期以内に他の抗腫瘍剤（EGFR-TKIを除く）の投与を受けた。スクリーニング前の患者の最後の抗腫瘍治療が第 3 世代 EGFR-TKI であった場合、患者は投薬を中断することなく、レジメンへの入院まで第 3 世代 EGFR-TKI を受け続けることができます。
• 副作用は、治験治療開始後 4 週間以内に広範な放射線療法を受けた後、または治験治療開始後 1 週間以内に緩和的局所放射線療法を受けた後でも回復しませんでした。
• 間質性肺疾患（ILD）または肺炎で全身ステロイド治療が必要な場合。
• 研究者は治療開始前4週間以内に大手術または重大な外傷を受けた。
• -脳卒中（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの運動亢進性/静脈血栓性イベントまたは塞栓性イベントが初回投与前6か月以内に発生した。
• 嚥下障害、完全または不完全な消化管閉塞、活動性胃腸出血、穿孔など、経口薬物の吸収に影響を与える患者（頻繁な嘔吐、下痢など）。
• スクリーニング前の 6 か月間で、心血管疾患は以下の基準のいずれかを満たしていました。 a) ニューヨーク心臓病学会 (NYHA) のうっ血性心不全が 3 つ以上。または左心室駆出率（LVEF）<50%。 b) 治療を必要とする重度の不整脈。 c) スクリーニング期間の平均安静時補正 QT 間隔 (QTcF) > 女性の場合は 470 ミリ秒、男性の場合 > 450 ミリ秒 (フリデリシアの式 [QTc = QT/(RR^0.33)] を使用)、 3回の12誘導ECG検査の結果の平均）、または先端ねじれ心室頻拍の危険因子の存在。たとえば、低カリウム血症、QT延長症候群、または臨床的に重要であると研究者によって判断された家族性不整脈の家族歴。 d) コントロールされていない高血圧（標準化降圧薬による治療後の収縮期血圧≧140 mmHgおよび/または拡張期血圧≧90 mmHgとして定義される）。 e）初回投与前6か月以内の急性心筋梗塞、重度または不安定狭心症、冠動脈または末梢動脈バイパス移植術。 f) 臨床的に重大な不整脈。
• 全身治療を必要とする活動性の制御されていない細菌、ウイルス、または真菌感染症。適切な抗生物質、抗ウイルス療法、および/またはその他の治療を使用しても改善しない、感染に関連する持続的な兆候/症状として定義されます。
• 活動性B型肝炎（HbsAgまたはHBcAb陽性およびHBV DNAが正常の上限より高い）、活動性C型肝炎（HCV抗体陽性および研究センターの上限より高いHCV RNA）、HIV抗体陽性の患者。
• 治療薬またはその賦形剤に対する既知のアレルギーまたは不耐症;
• 妊娠中または授乳中の女性。
• 研究者は、被験者は他の理由によりこの臨床研究に参加するのに適していないと考えています。