Gumarontinib v kombinaci s 3. EGFR-TKI u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.

Kritéria pro zařazení:

• ≥18 let.
• Lokálně pokročilé nebo metastazující (stadium IIIB-IV) NSCLC potvrzené histologicky nebo cytologicky, pacienti ve stadiu III jsou neresekovatelní a nejsou vhodní pro radikální konkomitantní chemoradioterapii.
• ECOG 0~1.
• Očekávaná doba přežití ≥3 měsíce
• Pacienti s mutacemi EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí na léky (tj. delece exonu 19 nebo mutace L858R).
• U pokročilého NSCLC byly 2 nebo 3 generace EGFR-TKI nebo EGFR-TKI (přípustná je monoterapie EGFR-TKI, kombinovaná chemoterapie nebo bevacizumab) léčeny se selháním léčby a EGFR-TKI byl podáván pouze jako léčba první volby: Kohorta 1: Léčba EGFR-TKI třetí generace selhala (mohla být použita monoterapie EGFR-TKI, kombinovaná chemoterapie nebo bevacizumab) bez terapie EGFR-TKI první nebo druhé generace; Kohorta 2: Léčba EGFR-TKI selhala v první nebo druhé generaci (přípustná byla monoterapie EGFR-TKI, kombinovaná chemoterapie nebo bevacizumab) a stav T790M nebyl omezen bez třetí generace terapie EGFR-TKI nebo prvních tří generace terapie EGFR-TKI < 4 týdny (28 dní);
• Splnila následující kritéria pro selhání léčby EGFR-TKI (získaná rezistence): Kontinuální léčba EGFR-TKI v minulosti; Léčba EGFR-TKI vedla k některému z následujících objektivních klinických přínosů (RECIST 1.1); Zdokumentovaná částečná nebo úplná remise; Klinický přínos po dobu ≥ 6 měsíců; Zobrazení progrese onemocnění během léčby EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• Vzorky odebrané po léčbě EGFR-TKI pro progresi onemocnění splňují kritéria pro amplifikaci MET (FISH GCN≥5 nebo MET/CEP7≥2 nebo NGS GCN≥2,3).
• Alespoň jedna měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1.
• se zotavil z nežádoucích účinků jakékoli předchozí chemoterapie, chirurgického zákroku, ozařování nebo jiné protinádorové terapie na CTCAE 5,0 ≤ 1. stupeň nebo výchozí úroveň (s výjimkou toxicit, jako je vypadávání vlasů, které podle zkoušejícího nepředstavují bezpečnostní riziko).
• Normální funkce kostní dřeně a orgánů: Neutrofily (ANC) ≥1,5×10^9/l, krevní destičky (PLT) ≥90×10^9/l, hemoglobin (Hb) ≥90g/l, pacienti, jejichž hematologické indexy byly kritické hodnoty a nemohly splnit výše uvedená kritéria byly určeny zkoušejícím podle fyzického stavu pacienta; AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) byly všechny ≤ 2,5× horní hranice normálního rozmezí (ULN) a ≤ 5× ULN, když se objevily jaterní metastázy; celkový bilirubin ≤ 1 x ULN nebo ULN < celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN a AST<1 x ULN; Clearance kreatininu >50 ml/min (vypočteno podle Cockroft-Gault)
• Pacienti si byli plně vědomi studie a dobrovolně se do ní zapojili.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory MET.
• Kromě EGFR a MET mají genové mutace citlivé na jiné cílené léky, jako jsou ALK a ROS1.
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili opětovnou léčbu EGFR-TKI.
• Studovaní pacienti s neurologicky nestabilními metastázami do CNS v centrálním nervovém systému, kteří měli před zahájením léčby symptomy související s mozkovými metastázami nebo kteří vyžadovali zvýšené dávky steroidů ke kontrole onemocnění CNS (toto studie se mohou zúčastnit pacienti s kontrolovanými metastázami CNS).
• Následující léky jsou vyžadovány 2 týdny před a během studijní terapie: léky, které mohou vést k prodloužení QTc intervalu nebo hrotové torzní ventrikulární tachykardii, transportér MATE1, substrát MATE2K a silné induktory CYP3A4.
• Současné nebo v posledních 5 letech s jinými malignitami (kromě vyléčeného kožního bazaliomu, karcinomu in situ atd.).
• Dostali další protinádorová činidla (kromě EGFR-TKI) během 5 poločasů před počátečním podáním hodnoceného léku; Pokud byla poslední protinádorovou léčbou pacienta před screeningem EGFR-TKI třetí generace, může pacient pokračovat v léčbě EGFR-TKI třetí generace až do přijetí do režimu bez přerušení medikace.
• Nežádoucí účinky se neobnovily po podání rozsáhlé radiační terapie do 4 týdnů od zahájení studijní léčby nebo paliativní lokální radiační terapie do 1 týdne od zahájení studijní léčby.
• Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo pneumonie vyžadující systémovou léčbu steroidy.
• Studie podstoupila velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před zahájením léčby.
• Hyperkinetické/žilní trombotické příhody nebo embolické příhody, jako je mrtvice (včetně tranzitorní ischemické ataky), hluboká žilní trombóza, plicní embolie, se objevily během 6 měsíců před první dávkou;
• Pacienti s dysfagií, úplnou nebo neúplnou trávicí obstrukcí, aktivním gastrointestinálním krvácením, perforací atd. ovlivňující perorální absorpci léku (časté zvracení, průjem atd.);
• Během 6 měsíců před screeningem kardiovaskulární onemocnění splňovalo kterékoli z následujících kritérií: a) městnavé srdeční selhání ≥3 podle New York College of Cardiology (NYHA); Nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %; b) závažné arytmie vyžadující lékařské ošetření; c) Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) v období screeningu > 470 ms u žen nebo > 450 ms u mužů (s použitím Fridericia vzorce [QTc = QT/(RR^0,33)], zprůměrování výsledků ze tří 12svodových testů EKG) nebo přítomnost rizikového faktoru pro torzní komorovou tachykardii špičky, Například rodinná anamnéza hypokalémie, syndromu dlouhého QT intervalu nebo familiární arytmie, kterou vyšetřovatel posoudil jako klinicky významné; d) nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg po léčbě standardizovanými antihypertenzivy); e) akutní infarkt myokardu, těžká nebo nestabilní angina pectoris, bypass koronární nebo periferní tepny během 6 měsíců před prvním podáním; f) Klinicky významné arytmie.
• Aktivní, nekontrolovaná bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu, definovaná jako přetrvávající příznaky/symptomy spojené s infekcí, které se nezlepšují navzdory použití vhodných antibiotik, antivirové terapie a/nebo jiné léčby;
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (HbsAg nebo HBcAb pozitivní a HBV DNA vyšší než horní hranice normy), aktivní hepatitidou C (pozitivní HCV protilátky a HCV RNA vyšší než horní hranice studijního centra), HIV pozitivní protilátky;
• Známá alergie nebo intolerance na léčiva nebo jejich pomocné látky;
• Těhotné nebo kojící ženy;
• Zkoušející se domnívá, že subjekty nejsou vhodné k účasti v této klinické studii z jiných důvodů.