Гумаронтиниб в сочетании с 3-м ИТК EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

Критерии включения:

• ≥18 лет.
• Местно-распространенный или метастатический (IIIB-IV стадии) НМРЛ, подтвержденный гистологически или цитологически, больные III стадии неоперабельны и не подходят для одновременной радикальной химиолучевой терапии.
• ЭКОГ 0~1.
• Ожидаемое время выживания ≥3 месяцев
• Пациенты с мутациями EGFR, которые, как известно, связаны с чувствительностью к лекарственному средству (например, делеция экзона 19 или мутация L858R).
• При распространенном НМРЛ 2 или 3 поколения ИТК EGFR или ИТК EGFR (допускаются монотерапия EGFR-TKI, комбинированная химиотерапия или бевацизумаб) не дали результатов лечения, а EGFR-TKI применялся только в качестве терапии первой линии: Когорта 1: терапия EGFR-TKI третьего поколения оказалась неэффективной (можно использовать монотерапию EGFR-TKI, комбинированную химиотерапию или бевацизумаб) без терапии EGFR-TKI первого или второго поколения; Когорта 2: терапия EGFR-TKI не эффективна в первом или втором поколении (монотерапия EGFR-TKI, комбинированная химиотерапия или бевацизумаб были приемлемы), и статус T790M не был ограничен без терапии EGFR-TKI третьего поколения или первых трех поколения терапии EGFR-TKI < 4 недель (28 дней);
• Соответствие следующим критериям неудачи лечения EGFR-TKI (приобретенной резистентности): непрерывное лечение EGFR-TKI в прошлом; Лечение ИТК EGFR приводило к любому из следующих объективных клинических преимуществ (RECIST 1.1): Документированная частичная или полная ремиссия; Клиническая польза в течение ≥6 месяцев; Визуализация прогрессирования заболевания во время лечения EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• Образцы, собранные после лечения EGFR-TKI по поводу прогрессирования заболевания, соответствуют критериям амплификации MET (FISH GCN≥5 или MET/CEP7≥2 или NGS GCN≥2,3).
• По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям RECIST 1.1.
• Выздоровел от побочных эффектов любой предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства, лучевой или другой противоопухолевой терапии до CTCAE 5,0 ≤ степени 1 или исходного уровня (за исключением токсичности, такой как выпадение волос, которая, по мнению исследователя, не представляет риска для безопасности).
• Нормальная функция костного мозга и органов: нейтрофилы (АНК) ≥1,5×10^9/л, тромбоциты (ПЛТ) ≥90×10^9/л, гемоглобин (Hb) ≥90 г/л, пациенты, у которых гематологические показатели были на критическом уровне. ценность и не могли соответствовать вышеуказанным критериям, определялись исследователем в зависимости от физического состояния пациента; АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) были в 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) и в 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени; АСТ≤1 x ВГН; Клиренс креатинина >50 мл/мин (рассчитывается по Кокрофту-Голту)
• Пациенты были полностью осведомлены об исследовании и вызвались принять участие в нем.

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие ингибиторы МЕТ.
• Помимо EGFR и MET, имеются генные мутации, чувствительные к другим таргетным препаратам, таким как ALK и ROS1.
• Пациенты, ранее получавшие повторную терапию EGFR-TKI.
• Изучите пациентов с неврологически нестабильными метастазами в ЦНС в ЦНС, у которых до начала лечения были симптомы, связанные с метастазами в головном мозге, или которым требовалось увеличение доз стероидов для контроля заболевания ЦНС (в этом исследовании могут участвовать пациенты с контролируемыми метастазами в ЦНС).
• За 2 недели до и во время исследуемой терапии необходимо принимать следующие лекарства: препараты, которые могут привести к удлинению интервала QTc или торсионной желудочковой тахикардии, транспортер MATE1, субстрат MATE2K и сильные индукторы CYP3A4.
• Наличие других злокачественных новообразований в течение 5 лет или в течение последних 5 лет (за исключением излеченной базальноклеточной карциномы кожи, рака in situ и т. д.).
• Получали другие противоопухолевые средства (кроме EGFR-TKI) в течение 5 периодов полураспада до первоначального введения исследуемого препарата; Если последним противоопухолевым лечением пациента до скрининга был EGFR-TKI третьего поколения, пациент может продолжать получать EGFR-TKI третьего поколения до момента перехода на схему без прерывания лечения.
• Побочные эффекты не исчезли после проведения обширной лучевой терапии в течение 4 недель после начала исследуемого лечения или паллиативной местной лучевой терапии в течение 1 недели после начала исследуемого лечения.
• Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или пневмония, требующие системного лечения стероидами.
• Участникам исследования была проведена серьезная операция или значительная травма в течение 4 недель до начала лечения.
• Гиперкинетические/венозные тромботические явления или эмболические явления, такие как инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку), тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, произошли в течение 6 месяцев до приема первой дозы;
• Пациенты с дисфагией, полной или неполной пищеварительной непроходимостью, активным желудочно-кишечным кровотечением, перфорацией и др., влияющими на пероральную абсорбцию препарата (частая рвота, диарея и др.);
• За 6 месяцев до скрининга сердечно-сосудистые заболевания соответствовали любому из следующих критериев: а) застойная сердечная недостаточность ≥3 баллов Нью-Йоркского кардиологического колледжа (NYHA); Или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%; б) тяжелые аритмии, требующие медикаментозного лечения; в) Период скрининга означает скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTcF) > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин (с использованием формулы Фридерисии [QTc = QT/(RR^0,33)], усреднение результатов трех тестов ЭКГ с 12 отведениями) или наличие фактора риска торсионной желудочковой тахикардии, например, семейный анамнез гипокалиемии, синдрома удлиненного интервала QT или семейной аритмии, которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми; г) неконтролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст. после лечения стандартизированными антигипертензивными препаратами); д) острый инфаркт миокарда, тяжелая или нестабильная стенокардия, аорто-коронарное или периферическое шунтирование в течение 6 месяцев до первичного введения; е) Клинически значимые аритмии.
• Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системного лечения, определяемая как стойкие признаки/симптомы, связанные с инфекцией, которые не проходят, несмотря на использование соответствующих антибиотиков, противовирусной терапии и/или другого лечения;
• Пациенты с активным гепатитом B (HbsAg или HBcAb-положительные и ДНК HBV выше верхней границы нормы), активным гепатитом C (положительные антитела к HCV и РНК HCV выше верхнего предела исследовательского центра), положительными на антитела к ВИЧ;
• Известная аллергия или непереносимость терапевтических препаратов или их вспомогательных веществ;
• Беременные или кормящие женщины;
• Исследователь считает, что субъекты не подходят для участия в этом клиническом исследовании по другим причинам.