Gumarontinib combinado con el tercer EGFR-TKI en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Criterios de inclusión:

• ≥18 años.
• El NSCLC localmente avanzado o metastásico (estadio IIIB-IV), confirmado histológicamente o citológicamente, los pacientes en estadio III son irresecables y no son adecuados para quimiorradioterapia radical concurrente.
• ECOG 0~1.
• Tiempo de supervivencia esperado ≥3 meses
• Pacientes con mutaciones de EGFR que se sabe que están asociadas con sensibilidad a los medicamentos (es decir, deleción del exón 19 o mutación L858R).
• Para el NSCLC avanzado, 2 o 3 generaciones de EGFR-TKI o EGFR-TKI (monoterapia con EGFR-TKI, quimioterapia combinada o bevacizumab son aceptables) han sido tratadas con fracaso del tratamiento, y EGFR-TKI solo se ha recibido como terapia de primera línea: Cohorte 1: la terapia con EGFR-TKI de tercera generación fracasó (se podría usar monoterapia con EGFR-TKI, quimioterapia combinada o bevacizumab) sin terapia con EGFR-TKI de primera o segunda generación; Cohorte 2: la terapia con EGFR-TKI fracasó en la primera o segunda generación (la monoterapia con EGFR-TKI, la quimioterapia combinada o bevacizumab fueron aceptables) y el estado de T790M no estuvo limitado sin la tercera generación de terapia con EGFR-TKI o las tres primeras generaciones de terapia con EGFR-TKI <4 semanas (28 días);
• Cumplió con los siguientes criterios para el fracaso del tratamiento con EGFR-TKI (resistencia adquirida): Tratamiento continuo con EGFR-TKI en el pasado; El tratamiento con EGFR-TKI dio como resultado cualquiera de los siguientes beneficios clínicos objetivos (RECIST 1.1); Remisión parcial o completa documentada; Beneficio clínico durante ≥6 meses; Progresión de la enfermedad por imágenes durante el tratamiento con EGFR-TKI (RECIST 1.1).
• Las muestras recolectadas después del tratamiento con EGFR-TKI para la progresión de la enfermedad cumplen con los criterios de amplificación de MET (FISH GCN≥5 o MET/CEP7≥2, o NGS GCN≥2,3).
• Al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
• Se ha recuperado de los efectos adversos de cualquier quimioterapia, cirugía, radiación u otra terapia antitumoral previa a CTCAE 5.0 ≤ Grado 1 o valor inicial (excepto toxicidades como la caída del cabello que el investigador determina que no son un riesgo para la seguridad).
• Función normal de la médula ósea y los órganos: neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, plaquetas (PLT) ≥90×10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥90g/L, pacientes cuyos índices hematológicos estaban en un nivel crítico. El investigador determinó el valor y no pudo cumplir con los criterios anteriores de acuerdo con la condición física del paciente; AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) fueron ≤2,5 × el límite superior del rango normal (LSN) y ≤5 × LSN cuando ocurrieron metástasis hepáticas; bilirrubina total ≤1 x LSN o LSN <bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN, y AST≤1 x LSN; Aclaramiento de creatinina >50 ml/min (calculado según Cockroft-Gault)
• Los pacientes eran plenamente conscientes y se ofrecieron voluntariamente a participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que habían sido tratados previamente con inhibidores de MET.
• Además de EGFR y MET, tienen mutaciones genéticas sensibles a otros fármacos dirigidos como ALK y ROS1.
• Pacientes que hayan recibido previamente terapia de recarga con EGFR-TKI.
• Estudiar a pacientes con metástasis en el SNC neurológicamente inestables en el sistema nervioso central que tenían síntomas relacionados con metástasis cerebrales antes del inicio del tratamiento, o que requirieron mayores dosis de esteroides para controlar la enfermedad del SNC (los pacientes con metástasis controladas en el SNC pueden participar en este ensayo).
• Se requieren los siguientes medicamentos 2 semanas antes y durante la terapia del estudio: medicamentos que pueden provocar un intervalo QTc prolongado o taquicardia ventricular tortiva de la punta, transportador MATE1, sustrato MATE2K e inductores potentes de CYP3A4.
• Presente o pasado 5 años con otras neoplasias malignas (excepto carcinoma basocelular de piel curado, carcinoma in situ, etc.).
• Recibió otros agentes antitumorales (excepto EGFR-TKI) dentro de las 5 vidas medias anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación; Si el último tratamiento antitumoral del paciente antes de la selección fue EGFR-TKI de tercera generación, el paciente puede continuar recibiendo EGFR-TKI de tercera generación hasta el ingreso al régimen sin interrupción de la medicación.
• Los efectos adversos no se recuperaron después de recibir radioterapia extensa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio o radioterapia local paliativa dentro de la semana posterior al inicio del tratamiento del estudio.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonía que requiere tratamiento con esteroides sistémicos.
• El estudio recibió una cirugía mayor o un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Se produjeron eventos trombóticos hipercinéticos/venosos o eventos embólicos, como accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
• Pacientes con disfagia, obstrucción digestiva completa o incompleta, hemorragia gastrointestinal activa, perforación, etc. que afecten la absorción oral de fármacos (vómitos frecuentes, diarrea, etc.);
• En los 6 meses previos al cribado, la enfermedad cardiovascular cumplió alguno de los siguientes criterios: a) insuficiencia cardíaca congestiva ≥3 del New York College of Cardiology (NYHA); O fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%; b) arritmias graves que requieren tratamiento médico; c) Intervalo QT corregido (QTcF) medio del período de detección en reposo > 470 ms para mujeres o > 450 ms para hombres (utilizando la fórmula de Fridericia [QTc = QT/(RR^0,33)], resultados promedio de tres pruebas de ECG de 12 derivaciones) o la presencia de un factor de riesgo de taquicardia ventricular por torsión de la punta, por ejemplo, antecedentes familiares de hipopotasemia, síndrome de QT largo o arritmia familiar que el investigador considere clínicamente significativas; d) Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg después del tratamiento con fármacos antihipertensivos estandarizados); e) infarto agudo de miocardio, angina de pecho grave o inestable, injerto de derivación de arteria coronaria o periférica dentro de los 6 meses anteriores a la administración inicial; f) Arritmias clínicamente significativas.
• Una infección bacteriana, viral o fúngica activa, no controlada que requiere tratamiento sistémico, definida como signos/síntomas persistentes asociados con la infección que no mejoran a pesar del uso de antibióticos, terapia antiviral y/u otro tratamiento adecuados;
• Pacientes con hepatitis B activa (HbsAg o HBcAb positivos y ADN del VHB superior al límite superior de lo normal), hepatitis C activa (anticuerpos del VHC positivos y ARN del VHC superior al límite superior del centro de estudio), anticuerpos del VIH positivos;
• Alergia o intolerancia conocida a medicamentos terapéuticos o sus excipientes;
• Mujeres embarazadas o lactantes;
• El investigador cree que los sujetos no son aptos para participar en este estudio clínico por otros motivos.