Gumarontinib gecombineerd met 3e EGFR-TKI bij patiënten met niet-kleincellige longkanker.

Inclusiecriteria:

• ≥18 jaar oud.
• Lokaal gevorderd of gemetastaseerd (stadium IIIB-IV) NSCLC, histologisch of cytologisch bevestigd, stadium III-patiënten zijn niet-reseceerbaar en niet geschikt voor radicale gelijktijdige chemoradiotherapie.
• ECOG 0~1.
• Verwachte overlevingstijd ≥3 maanden
• Patiënten met EGFR-mutaties waarvan bekend is dat ze verband houden met geneesmiddelgevoeligheid (d.w.z. exon 19-deletie of L858R-mutatie).
• Voor gevorderd NSCLC zijn 2 of 3 generaties EGFR-TKI of EGFR-TKI (EGFR-TKI monotherapie, combinatiechemotherapie of bevacizumab zijn acceptabel) behandeld zonder behandelingsfalen, en EGFR-TKI is alleen ontvangen als eerstelijnstherapie: Cohort 1: EGFR-TKI-therapie van de derde generatie mislukte (EGFR-TKI-monotherapie, combinatiechemotherapie of bevacizumab zou kunnen worden gebruikt) zonder EGFR-TKI-therapie van de eerste of tweede generatie; Cohort 2: EGFR-TKI-therapie faalde in de eerste of tweede generatie (EGFR-TKI monotherapie, combinatiechemotherapie of bevacizumab waren acceptabel) en de status van T790M was niet beperkt zonder de derde generatie EGFR-TKI-therapie of de eerste drie generaties EGFR-TKI-therapie < 4 weken (28 dagen);
• Voldeed aan de volgende criteria voor falen van de EGFR-TKI-behandeling (verworven resistentie): Continue behandeling met EGFR-TKI in het verleden; Behandeling met EGFR-TKI resulteerde in een van de volgende objectieve klinische voordelen (RECIST 1.1); Gedocumenteerde gedeeltelijke of volledige remissie; Klinisch voordeel gedurende ≥6 maanden; Beeldvorming van de ziekteprogressie tijdens EGFR-TKI-behandeling (RECIST 1.1).
• Monsters verzameld na behandeling met EGFR-TKI voor ziekteprogressie voldoen aan de criteria voor MET-amplificatie (FISH GCN≥5 of MET/CEP7≥2, of NGS GCN≥2,3).
• Ten minste één meetbare laesie volgens de RECIST 1.1-criteria.
• Is hersteld van de bijwerkingen van eerdere chemotherapie, chirurgie, bestraling of andere antitumortherapie tot CTCAE 5,0 ≤ graad 1 of baseline (behalve voor toxiciteiten zoals haarverlies waarvan de onderzoeker vaststelt dat deze geen veiligheidsrisico vormen).
• Normale beenmerg- en orgaanfunctie: neutrofielen (ANC) ≥1,5×10^9/l, bloedplaatjes (PLT) ≥90×10^9/l, hemoglobine (Hb) ≥90g/l, patiënten bij wie de hematologische indexen een kritieke waarde hadden. waarde en die niet aan de bovenstaande criteria konden voldoen, werden door de onderzoeker bepaald op basis van de fysieke toestand van de patiënt; ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) waren allemaal ≤2,5× de bovengrens van het normale bereik (ULN) en ≤5×ULN wanneer levermetastasen optraden; totaal bilirubine ≤1 x ULN of ULN < totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN, en AST≤1 x ULN; Creatinineklaring >50 ml/min (berekend volgens Cockroft-Gault)
• Patiënten waren volledig op de hoogte van het onderzoek en gaven zich vrijwillig op om deel te nemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die eerder met MET-remmers waren behandeld.
• Naast EGFR en MET zijn er genmutaties die gevoelig zijn voor andere gerichte geneesmiddelen zoals ALK en ROS1.
• Patiënten die eerder een EGFR-TKI-rechallenge-therapie hebben gekregen.
• Onderzoek patiënten met neurologisch instabiele CZS-metastasen in het centrale zenuwstelsel die vóór de start van de behandeling symptomen hadden die verband hielden met hersenmetastasen, of die verhoogde doses steroïden nodig hadden om de ziekte van het CZS onder controle te houden (patiënten met gecontroleerde CZS-metastasen kunnen aan dit onderzoek deelnemen).
• De volgende medicijnen zijn 2 weken vóór en tijdens de onderzoekstherapie nodig: geneesmiddelen die kunnen leiden tot een verlengd QTc-interval of torsieve ventriculaire tachycardie, transporter MATE1, MATE2K-substraat en sterke inductoren van CYP3A4.
• Huidig ​​of afgelopen 5 jaar met andere maligniteiten (behalve genezen basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoma in situ, enz.).
• Andere antitumormiddelen ontvangen (behalve EGFR-TKI) binnen 5 halfwaardetijden vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; Als de laatste antitumorbehandeling van de patiënt voorafgaand aan de screening EGFR-TKI van de derde generatie was, kan de patiënt EGFR-TKI van de derde generatie blijven ontvangen tot opname in het regime zonder medicatieonderbreking.
• Bijwerkingen herstelden niet na het ontvangen van uitgebreide bestralingstherapie binnen 4 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling of na palliatieve lokale bestralingstherapie binnen 1 week na aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Interstitiële longziekte (ILD) of pneumonie waarvoor systemische behandeling met steroïden vereist is.
• Het onderzoek onderging een grote operatie of een aanzienlijk trauma binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling.
• Hyperkinetische/veneuze trombotische voorvallen of embolische voorvallen, zoals beroerte (inclusief TIA), diepe veneuze trombose, longembolie, traden op binnen 6 maanden vóór de eerste dosis;
• Patiënten met dysfagie, volledige of onvolledige spijsverteringsobstructie, actieve gastro-intestinale bloedingen, perforaties, enz. die de absorptie van orale geneesmiddelen beïnvloeden (frequent braken, diarree, enz.);
• In de zes maanden voorafgaand aan de screening voldeed hart- en vaatziekten aan een van de volgende criteria: a) congestief hartfalen ≥3 volgens het New York College of Cardiology (NYHA); Of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%; b) ernstige aritmieën die medische behandeling vereisen; c) Screeningperiode gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTcF) > 470 ms voor vrouwen of >450 ms voor mannen (met behulp van de Fridericia-formule [QTc = QT/(RR^0,33)], het gemiddelde van de resultaten van drie 12-afleidingen ECG-tests), of de aanwezigheid van een risicofactor voor tip-torsie-ventriculaire tachycardie, bijvoorbeeld een familiegeschiedenis van hypokaliëmie, lang QT-syndroom of familiale aritmie die door de onderzoeker als klinisch significant wordt beoordeeld; d) Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg na behandeling met gestandaardiseerde antihypertensiva); e) acuut myocardinfarct, ernstige of instabiele angina pectoris, coronaire of perifere arterie-bypasstransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de initiële toediening; f) Klinisch significante aritmieën.
• Een actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist, gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen die verband houden met de infectie en die niet verbeteren ondanks het gebruik van geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling;
• Patiënten met actieve hepatitis B (HbsAg- of HBcAb-positief en HBV-DNA hoger dan de bovengrens van normaal), actieve hepatitis C (HCV-antilichaampositief en HCV-RNA hoger dan de bovengrens van het onderzoekscentrum), HIV-antilichaampositief;
• Bekende allergie of intolerantie voor therapeutische geneesmiddelen of hun hulpstoffen;
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;
• De onderzoeker is van mening dat de proefpersonen om andere redenen niet geschikt zijn om aan dit klinische onderzoek deel te nemen.