活動性乾癬性関節炎患者における脊椎関節炎の転帰に対するウパダシチニブの影響を評価する研究 (UP-SPOUT)

包含基準:

1. スクリーニング来院時の対象年齢が18歳以上。
2. 被験者は、スクリーニングまたは研究の開始前に、すべてのプロトコル要件を理解し、遵守する意思があり、独立倫理委員会（IEC）/治験審査委員会（IRB）によって承認されたインフォームドコンセントに自発的に署名し、日付を記入する必要があります。具体的な手順。
3. 担当のリウマチ専門医による PsA の診断。

4. CASPAR 基準による PsA の分類 19: 炎症性関節疾患 (関節、脊椎、または付着部)、および以下のカテゴリの少なくとも 3 点:

   a) 乾癬の証拠: (以下のいずれかのスコア) i) 現在の乾癬 - 2 点 (皮膚科医またはリウマチ専門医による判断で、現在存在する乾癬性皮膚疾患または頭皮疾患) ii) 乾癬の個人歴 - 1 点 (以前の乾癬の病歴) iii) 乾癬の家族歴 - 1 点 (被験者の報告による、一親等または二親等の血縁者の乾癬の病歴) ) b) 乾癬性爪ジストロフィー - 1 点 i) 現在の健康診断で観察される、爪甲融解症、穴あき、角質増殖を含む典型的な乾癬性爪ジストロフィー c) リウマチ因子の検査が陰性である - 1 点 i) ラテックスを除く任意の方法による、ただしできれば望ましいd) 指炎：（以下のうち 1 つのスコア） i) 現在の指炎 - 1 点（指全体の腫れ） ii) 指炎の病歴- 1 点 (リウマチ専門医によって記録された指炎の病歴) e) 関節近傍の新骨形成の放射線学的証拠 - 1 点 i) 手または足の単純 X 線写真での関節縁近くの不明瞭な骨化 (ただし、骨棘形成は除く) 。

5. 以前の画像技術（例えば、X線撮影、MRI、CT）によって証明された軸方向の関与の証拠（例えば、活動性炎症、構造的変化）は、中央リーダー評価（2人のリーダーと判定者）によって軸方向の疾患を示すものとみなされる。
6. スクリーニング/ベースライン MRI は、SIJ および/または脊椎の MRI で明確な活動性炎症を証明する (ASAS による MRI 陽性の定義、および BME を伴う SIJ 象限 4 つ以上および/または BME を伴う椎骨単位 4 つ以上 (それらの椎間板変性疾患が存在しない場合)) BME を含む)) は中央リーダーによって決定されます。
7. -スクリーニング前3か月以内に慢性腰痛の存在。
8. スクリーニング時およびベースライン時の BASDAI 値が 4 以上、TBP スコアが 4 以上（0 ～ 10 NRS スケールで）によって定義される活動性疾患。
9. -合計4週間にわたる少なくとも2つの異なるNSAIDに対する最大推奨用量または耐用量での不十分な反応の病歴、または不耐症/禁忌（例：アレルギー反応、胃腸の症状や徴候、重度の動脈性高血圧症など） NSAID。

10. 妊娠の可能性のあるすべての女性：スクリーニング来院時に血清妊娠検査が陽性であってはならず、治験薬の初回投与前のベースラインで尿妊娠検査が陰性でなければなりません（地域の慣行ではベースラインでの血清妊娠検査が必要な場合があります）。 。 スクリーニング時に境界線の血清妊娠検査を受けた被験者は、臨床的に妊娠の疑いがないこと、または境界線結果の他の病理学的原因がなく、陽性結果が継続的に得られないことを証明するために3日以上後に血清妊娠検査を受けなければなりません（地域の要件で禁止されている場合を除く）。

    1. 妊娠の可能性のある女性被験者は、治験実施日から治験薬の最終投与後少なくとも30日まで有効な、治験実施計画書に規定された少なくとも1つの避妊方法を実施しなければならない（地域の実践では2つの避妊方法が必要な場合がある）。 妊娠の可能性がない女性被験者は避妊を行う必要はありません。

    2. 女性は、治験中および治験薬の最後の投与後約 30 日間、妊娠、授乳中、または妊娠を検討していてはなりません。 女性は、次の非常に効果的な避妊方法のいずれかを実行する必要があります。

       • 排卵阻害を伴う複合（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊（経口、膣内、経皮、注射）は、研究ベースラインの少なくとも30日前に開始されました。
       • 排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊薬（経口、注射、埋め込み型）は、研究ベースラインの少なくとも30日前に開始されました。
       • 両側卵管閉塞/結紮（子宮卵管造影検査で手術の成功が確認された場合、子宮鏡検査によることが可能）（日本の場合：両側卵管結紮のみ）。
       • 子宮内避妊具 (IUD)。
       • 子宮内ホルモン放出システム (IUS)。
       • 精管切除術を受けた性的パートナー（パートナーは精管切除術の外科的成功の医学的確認を受けており、治験対象者の唯一の性的パートナーです）。
       • 真の禁欲を実践する（地域の慣習により許容されない場合を除く）。対象者の好みの通常のライフスタイルに一致する場合、異性間性交を控えること（定期的な禁欲[例：カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]）と定義されます。及び撤回は認められません。）

11. 地域の慣習に従って必要な場合、妊娠の可能性のある女性は 2 つの避妊方法 (非常に効果的な 2 つの方法、または 1 つの非常に効果的な方法と 1 つの効果的な方法の組み合わせ) を使用することを約束しなければなりません。 効果的な避妊方法は次のとおりです。

    • プロゲストゲンのみの経口ホルモン避妊薬（排卵阻害が主な作用機序ではない場合）は、ベースラインの少なくとも30日前に開始されます。
    • 殺精子剤の有無にかかわらず、男性用または女性用のコンドーム。
    • キャップ、ダイヤフラム、またはスポンジに殺精子剤を塗布します。
    • 男性用コンドームとキャップ、隔膜、または殺精子剤入りスポンジの組み合わせ（ダブルバリア方式）。
    • 閉経状態が疑わしい場合は、卵胞刺激ホルモン (FSH) のレベルが 40 U/l を超え、エストラジオールのレベルが 30 pg/ml 未満である血液サンプルが確認となります。
12. PsA 療法の一環として NSAID または鎮痛薬（軽度のオピオイドを含む）を定期的に服用している被験者は、ベースライン来院前の少なくとも 14 日間、安定した用量/用量レジメンを服用する必要があります。 トラマドール、アセトアミノフェン/パラセタモールとコデインの組み合わせ、またはアセトアミノフェン/パラセタモールとヒドロコドンの組み合わせ、および/または非オピオイド鎮痛薬の併用による研究に参加する場合、被験者はベースラインの少なくとも14日間安定した用量を服用していなければなりません訪問。 ただし、対象はBL訪問前の14日以内にオピオイド鎮痛薬を使用してはなりません（許可されているアセトアミノフェン/パラセタモールとコデインの組み合わせ、またはアセトアミノフェン/パラセタモールとヒドロコドンの組み合わせを除く）。
13. 経口コルチコステロイドを服用している被験者は、ベースライン来院前の少なくとも 14 日間、1 日平均 10mg/日以下の安定したプレドニゾンまたは同等の用量を服用していなければなりません。
14. 局所療法（局所JAKi、サリチル酸製剤、コルチコステロイド、レチノイドなど）を受けている被験者は許可されますが、BL訪問の少なくとも4週間前に安定した用量を服用していなければなりません。

15. 以下の併用csDMARDで研究に参加する被験者は、ベースライン来院前の少なくとも28日間、以下に示す安定した用量を服用していなければなりません（レフルノミドの場合は8週間、または標準的なコレスチラミンの洗い流しで4週間のいずれかでなければなりません） 。 メトトレキサート (MTX) とレフルノミドの組み合わせを除き、最大 2 つのバックグラウンド csDMARD の組み合わせが許可されます。

    • MTX (≤ 25 mg/週);または
    • スルファサラジン (SSZ) (≤ 3 g/日);または
    • ヒドロキシクロロキン (≤ 400 mg/日);または
    • クロロキン (≤ 250 mg/日);または
    • レフルノミド (≤ 20 mg/日);または
    • アプレミラスト (≤ 60 mg/日)

16. 被験者は、治験参加前に連続3ヶ月以上DMARD療法（csDMARDおよび/またはbDMARDを含む）および/またはNSAID療法を4週間以上受けていなければなりません（体軸疾患にcsDMARDが適応されていない場合は、 PSA については現地の製品ラベル、または純粋に体軸疾患を有するサブセットについては nr-axSpA/AS）が、活性 SpA を示し続けているか、治療期間に関係なく、不耐容性または毒性のため以前の DMARD および/または NSAID 治療を中止しなければならなかった。

    1. ヨーロッパで募集された被験者：被験者は、以前に1つ以上のDMARD（包含基準15で定義されているcsDMARD、および/またはbDMARD）で治療を受けており、応答が不十分および/または不耐性であるとみなされる必要があります。
    2. 米国で募集された被験者: 被験者はTNFi-IRでなければなりません。 この研究では、TNFiに対するIR療法は、研究者の評価に基づく有効性の欠如または不耐症（治療期間に関係なく）のためにTNFiを中止した患者として定義されます。

    3. カナダで募集された被験者：被験者は、以前に1つ以上のDMARD（包含基準15で定義されているcsDMARD、および/またはbDMARD）で治療を受けており、応答が不十分および/または不耐性であるとみなされる必要があります。

       • 純粋に軸性疾患および現在の乾癬（スクリーニング時点）を呈する最大 20 人の患者を研究に含めることができます。 これらの患者は過去に関節病変の病歴がある可能性がありますが、現在は csDMARD 治療を必要としません。 適格とみなされるためには、これらの患者は、axSpA の ASAS 分類基準と CASPAR 基準の両方を満たさなければなりません。また、2 つの NSAIDs (包含基準 #9 - すべての国)、bioDMARD に対する不十分な反応を含む、他のすべての包含/除外基準も満たさなければなりません。 （カナダ）、TNFi（米国）。 axSpA の ASAS 分類基準は付録 A に記載されています。
17. 被験者が現在 bioDMARD 療法を受けている場合、スクリーニング MRI の前に、bioDMARD の適切な休薬期間の後に被験者を募集することができます。 bioDMARD への事前曝露は 75 人以下の被験者に許可され、2 番目の bioDMARD への事前曝露は 30 人以下の被験者に許可されます（米国患者の場合、1 つの bioDMARD には TNFi が含まれていなければなりません）。 休薬期間は以下のとおりです:エタネルセプトでは4週間、インフリキシマブでは8週間、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、イクセキズマブでは10週間、ウステキヌマブ、セキヌマブ、グセルクマブ、アバタセプトでは12週間、リサンキズマブでは20週間です。 ただし、被験者は、この研究に参加するためだけに、以前に成功した生物学的療法を中止すべきではありません。 bioDMARD に不耐症で、そのような治療を受けていない患者の場合、休薬期間は必要ない場合があります。

除外基準:

1. -ベースライン来院前30日以内の非経口抗感染症薬、または14日以内の経口抗感染症薬による治療を必要とする活動性感染症。研究者の臨床評価に基づく慢性再発性感染症および/または活動性ウイルス感染症により、対象者は研究の候補者として不適格となります。
2. 新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が確認された場合：ベースライン訪問は、徴候/症状の発症またはSARS-CoV-2検査陽性から少なくとも14日以内である必要があります。症状のある被験者は回復している必要があります。回復とは、解熱剤を使用せずに解熱し、症状が改善したことと定義されます。
3. 新型コロナウイルス感染症の疑い：新型コロナウイルス感染症を示唆する兆候/症状、既知の曝露、または高リスク行動がある被験者は、SARS-CoV-2感染を除外するために分子検査（PCRなど）を受けるか、感染から14日間無症状でなければなりません。潜在的な暴露;
4. -再発性（複数のエピソード）の帯状疱疹または播種性/多発性皮膚腫（単一のエピソード）帯状疱疹または播種性（単一のエピソード）単純ヘルペスの病歴。
5. 原発性または続発性免疫不全。
6. 結核を示唆する現在の臨床徴候および症状。
7. 結核インターフェロンガンマ放出アッセイ（IGRA）血清検査および過去または現在の結核を示唆する異常な胸部X線（陽性X線）（両方ともスクリーニング時、スクリーニング前180日以内に実施された場合は受け入れ可能）。 IGRA テストが不確定な場合は、テストを繰り返す必要があります。 不確定なままである場合、患者は陽性とみなされるべきである。 結核IGRA血清検査が陽性だが胸部X線検査が陰性で、結核を示唆する臨床症状のない患者は、現在の地域治療ガイドラインに従って標準的な予防的抗結核治療を開始した後に研究に参加できる。 研究参加前に少なくとも2週間の予防的治療が必要と考えられます。 患者はリファンピシンをウパダシチニブと同時に服用すべきではありません。
8. B型肝炎ウイルスによる慢性感染。 スクリーニングでは、HBs抗原と抗HBcが検査されます。 HBs抗原陽性の患者は除外される。 HBs抗原陰性で抗HBc陽性の場合、HBV-DNA検査が陰性で肝機能検査が正常であれば研究への参加は可能です。
9. C型肝炎（HCV）による慢性感染（抗HCV抗体（HCV Ab）により任意の被験者で検出可能なHCVリボ核酸（RNA）、または抗HIV抗体検査陽性により確認されたヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。
10. 授乳中、妊娠中、または治験中または治験薬の最後の投与後4週間以内に妊娠を計画している女性被験者。
11. 慢性炎症性関節疾患（PsO、PsA、SpA以外）、または全身性自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、RA、明白な慢性疲労症候群、明白な線維筋痛症など）を患っている被験者。 クローン病または潰瘍性大腸炎と診断された被験者は、BL前4週間以内に活動性の症候性疾患がない限り許可されます。

12. シトクロム P450 3A の強力な誘導剤または阻害剤（例、ケトコナゾール、フルコナゾール、リファンピシン、クラリスロマイシン、セントジョーンズワート）による併用治療。

    強力なCYP3A阻害剤:

    • ボセプレビル
    • コビシスタット
    • クラリスロマイシン
    • コニバプタン
    • グレープフルーツ（フルーツまたはジュース）
    • インジナビル
    • イトラコナゾール
    • ケトコナゾール
    • ロピナビル/リトナビル
    • ミベフラジル
    • ネファゾドン
    • ネルフィナビル
    • ポサコナゾール
    • リトナビル
    • サキナビル
    • テラプレビル
    • テリスロマイシン
    • トロレンドマイシン
    • ボリコナゾール

    強力なCYP3A誘導物質:

    • カルバマゼピン
    • フェニトイン
    • リファンピン
    • リファペンチン
    • セントジョーンズワート

    ウパダシチニブとの潜在的な薬物相互作用に関する情報は、ウパダシチニブ治験責任医師向けパンフレットに記載されています。

13. ウパダシチニブまたは別のJAK阻害剤またはTYK2阻害剤による以前の治療。
14. ウパダシチニブ錠のいずれかの成分に対する過敏症の病歴。
15. -ベースライン来院前の4週間以内に、静脈内、筋肉内、関節内/関節周囲、または直腸内ステロイドによる治療。 1日当たりプレドニゾロン相当量10mg以上の経口ステロイドによる治療。
16. 被験者は、治験薬の初回投与前の少なくとも30日または5半減期（いずれか長い方）以内に化学的または生物学的性質の治験薬による治療を受けていないか、現在別の介入臨床研究に登録されている必要があります。
17. 人工関節がまだ元の位置にある状態で、いつでも感染した人工関節の病歴。
18. -治療に成功した皮膚の非転移性扁平上皮癌または基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く、実際の悪性腫瘍またはスクリーニング前5年以内に治癒治療を受けた悪性腫瘍の病歴。
19. 経口薬物吸収に影響を与える可能性のある何らかの症状を有する対象（例えば、胃切除術、臨床的に重大な糖尿病性胃腸症、または胃バイパスなどの特定の種類の肥満手術）。 単に胃を別々の部屋に分割する胃バンディングなどの処置は、除外されるものではありません。
20. -ベースライン前の4週間以内の重大な外傷または手術処置、または研究期間中に事前に計画された待機的手術。
21. 他の重度の制御されていない胃腸障害、肝臓障害（血清アルブミン<25 mg/lまたはチャイルドピュースコア>10）、腎臓障害、肺障害、心血管障害、神経障害、または内分泌障害の証拠。
22. -脳血管障害、心筋梗塞、冠動脈ステント留置術、および大動脈冠動脈バイパス手術を含むがこれらに限定されない、以前の心血管イベントの病歴。
23. 血栓症および/または血栓症の傾向を増加させる血液疾患の病歴。

24. -治験薬の最初の投与前の4週間以内に生ワクチンまたは弱毒ワクチンでワクチン接種された対象、または治療中の任意の時点または治験薬の最後の投与後4週間以内にこれらのワクチンでワクチン接種される予定の被験者。

    • 生ワクチンの例には以下が含まれますが、これらに限定されません。

      1. 一価の生インフルエンザ A (H1N1) (鼻腔内);
      2. 季節性三価の生インフルエンザ（鼻腔内）。
      3. ゾスタバックス（帯状疱疹、弱毒化生存）;
      4. ロタウイルス;
      5. 水痘（水痘）;
      6. 麻疹-おたふく風邪-風疹、または麻疹-おたふく風邪-風疹-水痘。
      7. 経口ポリオワクチン。
      8. 天然痘;
      9. 黄熱病;
      10. カルメット＝ゲラン桿菌。
      11. 腸チフス（経口）。
    • 不活化（非複製）ワクチンの投与は、地域の診療ガイドラインに従って研究前または研究中に許可されています。 不活化ワクチン、トキソイドワクチン、または生合成ワクチンの例には、注射可能なインフルエンザワクチン、肺炎球菌、Shingrix（帯状疱疹ワクチン、組換え、アジュバント添加）、百日咳（Tdap）ワクチン、サル痘ワクチン、SARS-CoV-2 などがありますが、これらに限定されません。 (不活化、mRNA、RNA)。 可能な限り、被験者は無作為化前の7日間にCOVID-19ワクチン接種を受けていないか、治験薬の投与開始後最初の7日以内にCOVID-19ワクチン接種を受ける予定であるべきではありません。

25. スクリーニングで検出された次の臨床検査異常のいずれか:

    1. ヘモグロビン <8 g/dl;
    2. 絶対好中球数 <1.0 x 109/L (<1000/mm3)
    3. リンパ球絶対数 <0.50 x 109/L (<750/mm3)
    4. 血小板数 <100 x 109/L (<100,000/mm3)。
26. 閉所恐怖症、発作障害、埋め込まれた電子機器の存在（例： 心臓ペースメーカー、インスリンポンプなど）または MRI に安全であることが知られていない金属インプラント、強磁性であると疑われる患者の体内の金属異物、金属含有ペイントで施されたタトゥー、または広い皮膚領域のタトゥー。