Uno studio per valutare l'impatto di Upadacitinib sugli esiti della spondiloartrite in pazienti con artrite psoriasica attiva (UP-SPOUT)

Criterio di inclusione:

1. Soggetto di età ≥18 anni alla visita di screening.
2. Il soggetto deve essere in grado di comprendere ed essere disposto ad aderire a tutti i requisiti del protocollo e firmare e datare volontariamente un consenso informato, approvato da un comitato etico indipendente (IEC)/comitato di revisione istituzionale (IRB), prima dell'inizio di qualsiasi screening o studio. procedure specifiche.
3. Diagnosi di AP da parte del reumatologo curante.

4. Classificazione dell'artrite psoriasica secondo i criteri CASPAR19: malattia infiammatoria articolare (articolazione, colonna vertebrale o entesi) E almeno 3 punti delle seguenti categorie:

   a) Evidenza di psoriasi: (punteggio per uno dei seguenti) i) Psoriasi attuale - 2 punti (malattia psoriasica della pelle o del cuoio capelluto presente oggi secondo il giudizio di un dermatologo o reumatologo) ii) Storia personale di psoriasi - 1 punto (una storia di psoriasi che può essere ottenuta dal soggetto, dal medico di famiglia, dal dermatologo, dal reumatologo o da altro operatore sanitario qualificato) iii) Storia familiare di psoriasi - 1 punto (Storia di psoriasi in un parente di primo o secondo grado secondo quanto riferito dal soggetto ) b) Distrofia psoriasica delle unghie - 1 punto i) Tipica distrofia psoriasica delle unghie, comprese onicolisi, vaiolatura e ipercheratosi, osservate all'esame obiettivo corrente c) Un test negativo per il fattore reumatoide - 1 punto i) Con qualsiasi metodo eccetto il lattice, ma preferibilmente mediante test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) o nefelometria, secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio locale d) Dattilite: (punteggio per 1 dei seguenti) i) Dattilite attuale - 1 punto (gonfiore di un intero dito) ii) Storia di dattilite - 1 punto (Anamnesi di dattilite registrata da un reumatologo) e) Evidenza radiologica di formazione di nuovo osso iuxta-articolare - 1 punto i) Ossificazione non definita vicino ai margini articolari (ma esclusa la formazione di osteofiti) su radiografie semplici della mano o del piede .

5. L'evidenza di coinvolgimento assiale (ad esempio, infiammazione attiva, cambiamenti strutturali) che è stata dimostrata da precedenti tecniche di imaging (ad esempio, radiografia, risonanza magnetica, TC), è considerata indicativa di malattia assiale mediante valutazione del lettore centrale (2 lettori e giudice).
6. Lo screening/MRI basale dimostra un'infiammazione attiva definita alla MRI dell'articolazione sacroiliaca e/o della colonna vertebrale (definizione ASAS di MRI positiva e ≥4 quadranti SIJ con BME e/o ≥4 unità vertebrali con BME (in assenza di malattia degenerativa del disco in quelle unità discovertebrali con BME)) come determinato dai lettori centrali.
7. Presenza di mal di schiena cronico nei 3 mesi precedenti lo screening.
8. Malattia attiva definita da un valore BASDAI ≥ 4 e un punteggio TBP ≥ 4 (su una scala NRS 0-10) allo screening e al basale.
9. Anamnesi di risposta inadeguata ad almeno due diversi FANS per un periodo di 4 settimane in totale alle dosi massime raccomandate o tollerate, o intolleranza/controindicazione (ad es. reazione allergica, sintomi o segni gastrointestinali, grave ipertensione arteriosa, ecc.) per FANS.

10. Per tutte le donne in età fertile: non devono avere un test di gravidanza sul siero positivo alla visita di screening e devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo al basale prima della prima dose del farmaco in studio (le pratiche locali possono richiedere un test di gravidanza sul siero al basale) . I soggetti con un test di gravidanza su siero borderline allo Screening devono avere assenza di sospetto clinico di gravidanza o altre cause patologiche di risultati borderline e un test di gravidanza su siero borderline ≥ 3 giorni dopo per documentare la continua mancanza di un risultato positivo (a meno che non sia vietato dai requisiti locali).

    1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono praticare almeno 1 metodo contraccettivo specificato dal protocollo che sia efficace dal Giorno 1 dello studio fino ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (le pratiche locali possono richiedere 2 metodi contraccettivi). I soggetti di sesso femminile in età non fertile non necessitano dell'uso di metodi contraccettivi.

    2. Le donne non devono essere incinte, allattare al seno o prendere in considerazione una gravidanza durante lo studio e per circa 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne devono impegnarsi a adottare uno dei seguenti metodi di controllo delle nascite altamente efficaci:

       • Controllo delle nascite ormonale combinato (contenente estrogeni e progestinico) (orale, intravaginale, transdermico, iniettabile) associato all'inibizione dell'ovulazione iniziata almeno 30 giorni prima del basale dello studio.
       • Controllo delle nascite ormonale a base di solo progestinico (orale, iniettabile, impiantabile) associato all'inibizione dell'ovulazione iniziata almeno 30 giorni prima del basale dello studio.
       • Occlusione/legatura tubarica bilaterale (può avvenire tramite isteroscopia, a condizione che un'isterosalpingografia confermi il successo della procedura) (Per il Giappone: solo legatura tubarica bilaterale).
       • Dispositivo intrauterino (IUD).
       • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS).
       • Partner sessuale vasectomizzato (il partner ha ricevuto la conferma medica del successo chirurgico della vasectomia ed è l'unico partner sessuale del soggetto dello studio).
       • Praticare la vera astinenza (a meno che non sia accettabile secondo le pratiche locali), definita come: astenersi da rapporti eterosessuali quando questi sono in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto (astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e il ritiro non sono accettabili).

11. Se richiesto dalle pratiche locali, le donne in età fertile devono impegnarsi a utilizzare 2 metodi contraccettivi (2 metodi altamente efficaci o 1 metodo altamente efficace combinato con 1 metodo efficace). I metodi efficaci di controllo delle nascite sono i seguenti:

    • Contraccezione ormonale orale a base di solo progestinico, in cui l'inibizione dell'ovulazione non è la modalità d'azione principale, iniziata almeno 30 giorni prima del basale.
    • Preservativo maschile o femminile con o senza spermicida.
    • Tappo, diaframma o spugna con spermicida.
    • Una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida (metodo a doppia barriera).
    • Nei casi dubbi di stato menopausale, è confermativo un campione di sangue con livelli simultanei di ormone follicolo-stimolante (FSH) superiori a 40 U/le di estradiolo inferiori a 30 pg/ml.
12. I soggetti che assumono regolarmente FANS o analgesici (inclusi oppioidi leggeri) come parte della loro terapia per l'artrite psoriasica devono seguire un regime di dose/dose stabile per almeno 14 giorni prima della visita basale. Se entrano nello studio con tramadolo concomitante, combinazione di paracetamolo/paracetamolo e codeina o combinazione di paracetamolo/paracetamolo e idrocodone e/o analgesici non oppioidi, il soggetto deve assumere dosi stabili per almeno 14 giorni prima del basale Visita. Tuttavia, il soggetto non deve aver utilizzato analgesici oppioidi (ad eccezione della combinazione di paracetamolo/paracetamolo e codeina o combinazione di paracetamolo/paracetamolo e idrocodone che sono consentiti) nei 14 giorni precedenti la visita BL.
13. I soggetti che assumono corticosteroidi orali devono assumere una dose media giornaliera e stabile di ≤ 10 mg/giorno di prednisone o equivalente per almeno 14 giorni prima della visita basale.
14. Sono ammessi i soggetti che assumono terapie topiche (ad esempio JAKi topico, preparati di acido salicilico, corticosteroidi, retinoidi), ma devono assumere una dose stabile almeno 4 settimane prima della visita BL.

15. I soggetti che entrano nello studio con i seguenti csDMARD concomitanti devono assumere una dose stabile come indicato di seguito per almeno 28 giorni prima della visita basale (in caso di washout con leflunomide devono essere 8 settimane o 4 settimane con un washout standard di colestiramina). . È consentita una combinazione di un massimo di 2 csDMARD di background, TRANNE la combinazione di metotrexato (MTX) e leflunomide.

    • MTX (≤ 25 mg/settimana); O
    • Sulfasalazina (SSZ) (≤ 3 g/giorno); O
    • Idrossiclorochina (≤ 400 mg/giorno); O
    • Clorochina (≤ 250 mg/giorno); O
    • Leflunomide (≤ 20 mg/giorno); O
    • Apremilast (≤ 60 mg/giorno)

16. I soggetti devono essere stati trattati per ≥ 3 mesi consecutivi prima dell'ingresso nello studio con terapia DMARD (inclusi csDMARD e/o bDMARD) e/o per ≥ 4 settimane di terapia con FANS (se i csDMARD non sono indicati per la loro malattia assiale, in conformità con sull'etichetta locale del prodotto per PSA, o nr-axSpA/AS per il sottogruppo con malattia puramente assiale), ma continuano a mostrare SpA attiva, o hanno dovuto interrompere il precedente trattamento con DMARD e/o FANS a causa di intollerabilità o tossicità, indipendentemente dalla durata del trattamento.

    1. Soggetti reclutati in Europa: i soggetti devono essere stati precedentemente trattati con uno o più DMARD (csDMARD come definito nel criterio di inclusione 15 e/o bDMARD) e ritenuti rispondenti inadeguati e/o intolleranti.
    2. Soggetti reclutati negli Stati Uniti: i soggetti devono essere TNFi-IR. In questo studio, una terapia IR con TNFi sarà definita come pazienti che interrompono il TNFi a causa della mancanza di efficacia in base alla valutazione dello sperimentatore o all'intolleranza (indipendentemente dalla durata del trattamento).

    3. Soggetti reclutati in Canada: i soggetti devono essere stati precedentemente trattati con uno o più DMARD (csDMARD come definito nel criterio di inclusione 15 e/o bDMARD) e ritenuti rispondenti inadeguati e/o intolleranti.

       • Nello studio potranno essere inclusi fino a 20 pazienti che presentavano una malattia puramente assiale e psoriasi in corso (al momento dello screening). Questi pazienti potrebbero aver avuto una storia passata di coinvolgimento articolare, ma attualmente non necessitano di terapia csDMARD. Per essere considerati idonei, questi pazienti devono soddisfare sia i criteri di classificazione ASAS per axSpA che i criteri CASPAR, nonché tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione, inclusa la risposta inadeguata a 2 FANS (criterio di inclusione n. 9 - tutti i paesi), bioDMARD (Canada) e TNFi (Stati Uniti). I Criteri di Classificazione ASAS per axSpA sono riportati nell'Appendice A.
17. Se i soggetti stanno attualmente assumendo una terapia con bioDMARD, possono essere reclutati dopo un adeguato periodo di wash-out di bioDMARD prima della risonanza magnetica di screening. L'esposizione precedente a un bioDMARD è consentita per non più di 75 soggetti, mentre l'esposizione precedente a un 2° bioDMARD è consentita per non più di 30 soggetti (un bioDMARD deve includere TNFi per i pazienti statunitensi). I periodi di washout sono i seguenti: 4 settimane per Etanercept, 8 settimane per Infliximab, 10 settimane per Adalimumab, Golimumab, Certolizumab e Ixekizumab, 12 settimane per Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab e Abatacept e 20 settimane per Risankizumab. Tuttavia, i soggetti non dovrebbero interrompere la loro precedente terapia biologica di successo solo per essere inclusi in questo studio. Per i pazienti intolleranti al bioDMARD e non sottoposti a tale trattamento potrebbe non essere necessario un periodo di washout.

Criteri di esclusione:

1. Infezioni attive che richiedono trattamento con antinfettivi parenterali entro 30 giorni o antinfettivi orali entro 14 giorni prima della visita basale; Infezione cronica ricorrente e/o infezione virale attiva che, in base alla valutazione clinica dello sperimentatore, rende il soggetto un candidato non idoneo per lo studio.
2. COVID-19 confermato: la visita di riferimento deve essere effettuata ad almeno 14 giorni dalla comparsa di segni/sintomi o test SARS-CoV-2 positivo; i soggetti sintomatici devono aver recuperato, definito come risoluzione della febbre senza uso di antipiretici e miglioramento dei sintomi;
3. Sospetto COVID-19: i soggetti con segni/sintomi suggestivi di COVID-19, esposizione nota o comportamento ad alto rischio devono essere sottoposti a test molecolari (ad es. PCR) per escludere l'infezione da SARS-CoV-2 o devono essere asintomatici per 14 giorni dal una potenziale esposizione;
4. Anamnesi di herpes zoster ricorrente (più di un episodio) o di herpes zoster disseminato/multi-dermatomerico (un singolo episodio) o di herpes simplex disseminato (un singolo episodio).
5. Immunodeficienza primaria o secondaria.
6. Segni e sintomi clinici attuali suggestivi di tubercolosi.
7. Test sierico del test di rilascio dell'interferone gamma della tubercolosi (IGRA) e radiografia del torace anomala (radiografia positiva) suggestiva di tubercolosi passata o presente (entrambi allo screening, possono essere accettati se eseguiti entro 180 giorni prima dello screening). Se il test IGRA è indeterminato, il test deve essere ripetuto. Se rimane indeterminato il paziente deve essere considerato positivo. I pazienti con un test sierico IGRA per la tubercolosi positivo ma una radiografia del torace negativa e senza sintomi clinici suggestivi per la tubercolosi possono partecipare allo studio dopo l'inizio del trattamento profilattico antitubercolare standard secondo le attuali linee guida di trattamento locali. Si ritiene necessario un trattamento profilattico di almeno 2 settimane prima della partecipazione allo studio. I pazienti non devono assumere rifampicina in concomitanza con Upadacitinib.
8. Infezione cronica da virus dell’epatite B. Allo screening verranno testati HBsAg e anti-HBc. Verranno esclusi i pazienti HBsAg positivi. In caso di negatività all'HBsAg, ma positività anti-HBc, la partecipazione allo studio è possibile se il test dell'HBV-DNA è negativo e i test di funzionalità epatica sono normali.
9. Infezione cronica da epatite C (HCV) (acido ribonucleico (RNA) HCV rilevabile in qualsiasi soggetto con anticorpi anti-HCV (HCV Ab) o infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) confermata da test positivo per gli anticorpi anti-HIV.
10. Soggetti di sesso femminile che stanno allattando, sono incinte o stanno pianificando una gravidanza durante lo studio o entro 4 settimane dall'ultima dose del farmaco in studio.
11. Soggetti con malattia articolare infiammatoria cronica (diversa da PsO o PsA o SpA) o malattie autoimmuni sistemiche, ad esempio lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren, artrite reumatoide, sindrome da stanchezza cronica inequivocabile o fibromialgia inequivocabile. Sono ammessi soggetti con diagnosi di morbo di Crohn o colite ulcerosa purché non presentino malattia sintomatica attiva nelle 4 settimane precedenti al BL.

12. Trattamento concomitante con potenti induttori o inibitori del citocromo P450 3A (ad es. Ketoconazolo, Fluconazolo, Rifampicina, Claritromicina, Erba di San Giovanni).

    Forti inibitori del CYP3A:

    • Boceprevir
    • Cobicistat
    • Claritromicina
    • Conivaptan
    • Pompelmo (frutto o succo)
    • Indinavir
    • Itraconazolo
    • Ketoconazolo
    • Lopinavir/Ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodone
    • Nelfinavir
    • Posaconazolo
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Telaprevir
    • Telitromicina
    • Troleandomicina
    • Voriconazolo

    Forti induttori del CYP3A:

    • Carbamazepina
    • Fenitoina
    • Rifampicina
    • Rifapentina
    • Erba di San Giovanni

    Le informazioni relative alle potenziali interazioni farmacologiche con upadacitinib sono reperibili nella brochure per lo sperimentatore di upadacitinib.

13. Precedente trattamento con upadacitinib o un altro inibitore di JAK o inibitore di TYK2.
14. Anamnesi di ipersensibilità a qualsiasi componente delle compresse di upadacitinib.
15. Trattamento con steroidi per via endovenosa, intramuscolare o intraarticolare/periarticolare o intrarettale entro 4 settimane prima della visita basale; trattamento con steroidi orali alla dose di >10 mg di prednisolone equivalente al giorno.
16. Il soggetto non deve essere stato trattato con alcun farmaco sperimentale di natura chimica o biologica entro un minimo di 30 giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio o essere attualmente arruolato in un altro studio clinico interventistico.
17. Storia di una protesi articolare infetta in qualsiasi momento, con la protesi ancora in situ.
18. Tumori maligni effettivi o storia di tumori maligni con trattamento curativo nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del carcinoma a cellule squamose o basocellulari non metastatico trattato con successo della pelle o del carcinoma in situ della cervice.
19. Un soggetto con qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco orale, ad esempio gastrectomia, gastroenteropatia diabetica clinicamente significativa o alcuni tipi di chirurgia bariatrica come il bypass gastrico. Procedure come il bendaggio gastrico, che divide semplicemente lo stomaco in camere separate, NON sono esclusive.
20. Trauma significativo o procedura chirurgica entro 4 settimane prima del basale o qualsiasi intervento chirurgico elettivo pianificato durante il periodo di studio.
21. Evidenza di altri gravi disturbi gastrointestinali, epatici (albumina sierica <25 mg/l o punteggio Child-Pugh >10) non controllati, renali, polmonari, cardiovascolari, nervosi o endocrini.
22. Qualsiasi storia di precedente evento cardiovascolare, inclusi ma non limitati a incidente cerebrovascolare, infarto del miocardio, stent coronarico e intervento di bypass aorto-coronarico.
23. Storia di trombosi e/o disturbi ematologici che aumentano la propensione alla trombosi.

24. Qualsiasi soggetto che sia stato vaccinato con vaccini vivi o attenuati nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio o che deve essere vaccinato con questi vaccini in qualsiasi momento durante il trattamento o entro 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    • Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue:

      1. Influenza viva monovalente A (H1N1) (intranasale);
      2. Influenza viva stagionale trivalente (intranasale);
      3. Zostavax (herpes zoster vivo attenuato);
      4. Rotavirus;
      5. Varicella (varicella);
      6. Morbillo-parotite-rosolia o morbillo-parotite-rosolia-varicella;
      7. Vaccino antipolio orale;
      8. Vaiolo;
      9. Febbre gialla;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tifo (orale).
    • La somministrazione di vaccini inattivati ​​(non replicanti) è consentita prima o durante lo studio secondo le linee guida della pratica locale. Esempi di vaccini comuni inattivati, tossoidi o biosintetici includono, ma non sono limitati a, vaccini antinfluenzali iniettabili, vaccini pneumococcici, Shingrix (vaccino zoster, ricombinante, adiuvato), vaccini contro la pertosse (Tdap), vaccino contro il vaiolo delle scimmie e SARS-CoV-2 (inattivato, mRNA, RNA). Quando possibile, i soggetti non devono aver ricevuto una vaccinazione contro il COVID-19 nei 7 giorni precedenti la randomizzazione o pianificare di ricevere una vaccinazione contro il COVID-19 entro i primi 7 giorni dopo l’inizio della somministrazione del farmaco in studio.

25. Una qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio rilevate allo screening:

    1. Emoglobina <8 g/dl;
    2. Conta assoluta dei neutrofili <1,0 x 109/L (<1000/mm3)
    3. Conta assoluta dei linfociti <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Conta piastrinica <100 x 109/L (<100.000/mm3).
26. Pazienti con controindicazioni per la risonanza magnetica inclusi ma non limitati a claustrofobia, disturbi convulsivi, presenza di un dispositivo elettronico impiantato (ad es. pacemaker cardiaco, pompa per insulina, ecc.) o impianti metallici non noti per essere sicuri per la risonanza magnetica e corpi estranei metallici nel corpo del paziente sospettati di essere ferromagnetici, tatuaggi eseguiti con vernici contenenti metalli o tatuaggi di ampie aree della pelle.