Badanie oceniające wpływ upadacytynibu na wyniki leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów u pacjentów z czynną łuszczycową chorobą stawów (UP-SPOUT)

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik wizyty przesiewowej w wieku ≥18 lat.
2. Uczestnik musi być w stanie zrozumieć i chcieć przestrzegać wszystkich wymagań protokołu oraz dobrowolnie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę, zatwierdzoną przez Niezależną Komisję Etyki (IEC)/instytucjonalną komisję odwoławczą (IRB), przed rozpoczęciem jakiegokolwiek badania przesiewowego lub badania- określone procedury.
3. Rozpoznanie ŁZS przez leczącego reumatologa.

4. Klasyfikacja ŁZS według kryteriów CASPAR19: Zapalna choroba stawów (stawów, kręgosłupa lub przyczepów ścięgnistych) ORAZ co najmniej 3 punkty z następujących kategorii:

   a) Dowody na łuszczycę: (punktacja za jedno z poniższych kryteriów) i) Aktualna łuszczyca – 2 punkty (Łuszczycowa choroba skóry lub skóry głowy obecna dzisiaj, według oceny dermatologa lub reumatologa) ii) Osobista historia łuszczycy – 1 punkt (Historia łuszczycy, którą można uzyskać od pacjenta, lekarza rodzinnego, dermatologa, reumatologa lub innego wykwalifikowanego pracownika służby zdrowia) iii) Wywiad rodzinny w kierunku łuszczycy – 1 punkt (Wywiad w kierunku łuszczycy u krewnego pierwszego lub drugiego stopnia zgodnie z raportem pacjenta ) b) Łuszczycowa dystrofia paznokci – 1 punkt i) Typowa łuszczycowa dystrofia paznokci, w tym onycholiza, wżery i nadmierne rogowacenie obserwowane w bieżącym badaniu fizykalnym c) Ujemny wynik testu na czynnik reumatoidalny – 1 punkt i) Dowolną metodą z wyjątkiem lateksu, ale najlepiej za pomocą testu immunoenzymatycznego (ELISA) lub nefelometrii, zgodnie z zakresem referencyjnym lokalnego laboratorium d) Zapalenie palców: (punktacja za 1 z poniższych) i) Aktualne zapalenie palców – 1 punkt (obrzęk całego palca) ii) Zapalenie palców w wywiadzie - 1 punkt (Historia zapalenia palców odnotowana przez reumatologa) e) Radiologiczne dowody na tworzenie się nowej kości w sąsiedztwie stawu - 1 punkt i) Niejasno określone kostnienie w pobliżu brzegów stawów (ale z wyłączeniem tworzenia się osteofitów) na zwykłych radiogramach dłoni lub stopy .

5. Dowody zajęcia osiowego (np. aktywne zapalenie, zmiany strukturalne) wykazane za pomocą poprzednich technik obrazowania (np. radiografii, rezonansu magnetycznego, tomografii komputerowej) są uważane za wskazujące na chorobę osiową w ocenie centralnego czytelnika (2 czytelników i orzekający).
6. Badanie przesiewowe/wyjściowe MRI wykazuje wyraźne aktywne zapalenie w MRI SIJ i/lub kręgosłupa (definicja ASAS dodatniego MRI i ≥4 kwadranty SIJ z BME i/lub ≥4 jednostki kręgowe z BME (przy braku choroby zwyrodnieniowej krążka międzykręgowego w tych odkrywanych jednostkach kręgowych) z BME)) zgodnie z ustaleniami głównych czytelników.
7. Obecność przewlekłego bólu pleców w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
8. Aktywna choroba definiowana na podstawie wartości BASDAI ≥4 i wyniku TBP ≥4 (w skali NRS 0-10) w badaniu przesiewowym i na początku badania.
9. Historia niewystarczającej odpowiedzi na co najmniej dwa różne NLPZ w sumie w okresie 4 tygodni przy maksymalnych zalecanych lub tolerowanych dawkach lub nietolerancja/przeciwwskazania (np. reakcja alergiczna, objawy lub objawy żołądkowo-jelitowe, ciężkie nadciśnienie tętnicze itp.) w przypadku NLPZ.

10. Dla wszystkich kobiet w wieku rozrodczym: nie może mieć dodatniego testu ciążowego w surowicy podczas wizyty przesiewowej i musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu na początku badania przed pierwszą dawką badanego leku (lokalne praktyki mogą wymagać wykonania testu ciążowego z surowicy na początku badania) . U pacjentek, u których wynik testu ciążowego z surowicy na granicy w czasie badania przesiewowego nie występuje kliniczne podejrzenie ciąży lub inne patologiczne przyczyny wyników granicznych, a także wykonanie testu ciążowego z surowicy ≥ 3 dni później w celu udokumentowania utrzymującego się braku wyniku dodatniego (chyba że jest to zabronione przez lokalne wymagania).

    1. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej 1 metodę kontroli urodzeń określoną w protokole, która jest skuteczna od 1. dnia badania do co najmniej 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lokalne praktyki mogą wymagać 2 metod kontroli urodzeń). Kobiety nie mogące zajść w ciążę nie muszą stosować środków antykoncepcyjnych.

    2. Kobiety nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani rozważać zajścia w ciążę w trakcie badania i przez około 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety muszą zobowiązać się do stosowania jednej z następujących metod wysoce skutecznej kontroli urodzeń:

       • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja (doustna, dopochwowa, przezskórna, w postaci zastrzyków) związana z hamowaniem owulacji, rozpoczęta co najmniej 30 dni przed wartością wyjściową badania.
       • Hormonalna kontrola urodzeń zawierająca wyłącznie progestagen (doustna, we wstrzyknięciach, wszczepiana) związana z hamowaniem owulacji, rozpoczęta co najmniej 30 dni przed wartością wyjściową badania.
       • Obustronne zamknięcie/podwiązanie jajowodów (można przeprowadzić za pomocą histeroskopii, pod warunkiem, że histerosalpingogram potwierdzi powodzenie zabiegu) (w Japonii: tylko obustronne podwiązanie jajowodów).
       • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD).
       • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS).
       • Partner seksualny poddany wazektomii (partner otrzymał medyczne potwierdzenie powodzenia chirurgicznego wazektomii i jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania).
       • Praktykuj prawdziwą abstynencję (chyba że jest to nieakceptowalne przez lokalne praktyki), definiowaną jako: powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych, gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym trybem życia podmiotu (abstynencja okresowa [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i wycofanie się są niedopuszczalne).

11. Jeśli wymagają tego lokalne praktyki, kobiety w wieku rozrodczym muszą zobowiązać się do stosowania 2 metod antykoncepcji (albo 2 wysoce skutecznych metod, albo 1 wysoce skutecznej metody w połączeniu z 1 skuteczną metodą). Skuteczne metody kontroli urodzeń to:

    • Doustną antykoncepcję hormonalną zawierającą wyłącznie progestagen, w przypadku której hamowanie owulacji nie jest głównym mechanizmem działania, należy rozpocząć co najmniej 30 dni przed rozpoczęciem stosowania.
    • Prezerwatywa dla mężczyzn lub kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
    • Czapka, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym.
    • Połączenie prezerwatywy męskiej z nasadką, diafragmą lub gąbką ze środkiem plemnikobójczym (metoda podwójnej bariery).
    • W wątpliwych przypadkach stanu menopauzalnego potwierdzeniem jest pobranie krwi z jednoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) powyżej 40 U/l i estradiolu poniżej 30 pg/ml.
12. Pacjenci regularnie przyjmujący NLPZ lub leki przeciwbólowe (w tym łagodne opioidy) w ramach leczenia ŁZS muszą stosować stały schemat dawkowania/dawki przez co najmniej 14 dni przed wizytą wyjściową. W przypadku przystąpienia do badania dotyczącego jednoczesnego stosowania tramadolu, połączenia acetaminofenu/paracetamolu i kodeiny lub połączenia acetaminofenu/paracetamolu i hydrokodonu i/lub nieopioidowych leków przeciwbólowych, uczestnik musi przyjmować stałą(-e) dawkę(-y) przez co najmniej 14 dni przed wartością wyjściową. Odwiedzać. Jednakże uczestnik nie mógł stosować opioidowych leków przeciwbólowych (z wyjątkiem kombinacji acetaminofenu/paracetamolu i kodeiny lub kombinacji acetaminofenu/paracetamolu i hydrokodonu, które są dozwolone) w ciągu 14 dni przed wizytą BL.
13. Pacjenci przyjmujący doustne kortykosteroidy muszą przyjmować średnią dzienną i stałą dawkę prednizonu wynoszącą ≤10 mg/dobę lub jego odpowiednika przez co najmniej 14 dni przed wizytą wyjściową.
14. Pacjenci stosujący terapie miejscowe (np. miejscowo JAKi, preparaty kwasu salicylowego, kortykosteroidy, retinoidy) są dopuszczeni, ale muszą przyjmować stałą dawkę co najmniej 4 tygodnie przed wizytą BL.

15. Pacjenci przyjmowani do badania z zastosowaniem następujących jednocześnie csDMARD muszą przyjmować stałą dawkę, jak wskazano poniżej, przez co najmniej 28 dni przed wizytą wyjściową (w przypadku wymywania leflunomidu musi trwać 8 tygodni lub 4 tygodnie w przypadku standardowego wymywania kolestyraminy). . Dozwolone jest połączenie maksymalnie 2 csDMARD jako podstawowego Z WYJĄTKIEM połączenia metotreksatu (MTX) i leflunomidu.

    • MTX (≤ 25 mg/tydz.); Lub
    • Sulfasalazyna (SSZ) (≤ 3 g/dzień); Lub
    • Hydroksychlorochina (≤ 400 mg/dzień); Lub
    • Chlorochina (≤ 250 mg/dzień); Lub
    • Leflunomid (≤ 20 mg/dzień); Lub
    • Apremilast (≤ 60 mg/dzień)

16. Pacjenci musieli być leczeni przez ≥ 3 kolejne miesiące przed włączeniem do badania DMARD (w tym csDMARD i/lub bDMARD) i/lub przez ≥ 4 tygodnie terapii NLPZ (jeśli csDMARD nie są wskazane w leczeniu ich choroby osiowej, zgodnie z lokalna etykieta produktu dla PSA lub nr-axSpA/AS dla podgrupy z chorobą czysto osiową), ale w dalszym ciągu wykazują aktywną SpA lub musieli przerwać poprzednie leczenie DMARD i/lub NLPZ z powodu nietolerancji lub toksyczności, niezależnie od czasu trwania leczenia.

    1. Pacjenci rekrutowani w Europie: Pacjenci musieli być wcześniej leczeni jednym lub większą liczbą DMARD (csDMARD zgodnie z definicją w 15. kryterium włączenia i/lub bDMARD) i zostać uznani za wykazujących niewystarczającą odpowiedź i/lub brak tolerancji.
    2. Pacjenci rekrutowani w USA: Uczestnicy muszą mieć status TNFi-IR. W tym badaniu terapię IR na TFi będzie definiowano jako pacjentów, którzy przerwali leczenie TFi z powodu braku skuteczności na podstawie oceny badaczy lub nietolerancji (niezależnie od czasu trwania leczenia).

    3. Pacjenci rekrutowani w Kanadzie: Pacjenci musieli być wcześniej leczeni jednym lub większą liczbą DMARD (csDMARD zgodnie z definicją w kryterium włączenia 15 i/lub bDMARD) i zostać uznani za wykazujących niewystarczającą odpowiedź i/lub nietolerancję.

       • Do badania można włączyć maksymalnie 20 pacjentów z chorobą czysto osiową i obecną łuszczycą (w momencie badania przesiewowego). U tych pacjentów mogło występować w przeszłości zajęcie stawów, ale obecnie nie wymagają leczenia csDMARD. Aby zostać uznanym za kwalifikującego się, pacjenci ci muszą spełniać zarówno kryteria klasyfikacji ASAS dla axSpA, jak i kryteria CASPAR, a także wszystkie inne kryteria włączenia/wyłączenia, w tym nieodpowiednią odpowiedź na 2 NLPZ (kryterium włączenia nr 9 – wszystkie kraje), bioDMARD (Kanada) i TNFi (Stany Zjednoczone). Kryteria klasyfikacji ASAS dla axSpA podano w Załączniku A.
17. Jeżeli pacjenci aktualnie przyjmują terapię bioDMARD, można ich rekrutować po odpowiednim okresie wypłukania bioDMARD przed badaniem przesiewowym MRI. Wcześniejsza ekspozycja na bioDMARD jest dozwolona w przypadku nie więcej niż 75 pacjentów, a wcześniejsza ekspozycja na drugi bioDMARD jest dozwolona w przypadku nie więcej niż 30 pacjentów (jeden bioDMARD musi zawierać TFi w przypadku pacjentów z USA). Okresy wymywania są następujące: 4 tygodnie dla etanerceptu, 8 tygodni dla infliksymabu, 10 tygodni dla adalimumabu, golimumabu, certolizumabu i iksekizumabu, 12 tygodni dla ustekinumabu, secukinumabu, guselkumabu i abataceptu oraz 20 tygodni dla risankizumabu. Jednakże uczestnicy nie powinni przerywać dotychczasowej skutecznej terapii biologicznej tylko po to, aby zostać włączeni do tego badania. W przypadku pacjentów nietolerujących bioDMARD i niepoddawanych takiemu leczeniu okres wypłukania może nie być konieczny.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywna infekcja wymagająca leczenia pozajelitowymi środkami przeciwinfekcyjnymi w ciągu 30 dni lub doustnymi lekami przeciwinfekcyjnymi w ciągu 14 dni przed wizytą wyjściową; Przewlekła, nawracająca infekcja i/lub aktywna infekcja wirusowa, która na podstawie oceny klinicznej badacza sprawia, że ​​pacjent nie jest odpowiednim kandydatem do badania.
2. Potwierdzony COVID-19: wizyta wyjściowa musi nastąpić co najmniej 14 dni od wystąpienia objawów przedmiotowych/objawowych lub pozytywnego wyniku testu SARS-CoV-2; pacjenci z objawami musieli wyzdrowieć, co definiuje się jako ustąpienie gorączki bez stosowania leków przeciwgorączkowych i poprawę objawów;
3. Podejrzewa się, że Covid-19: osoby z oznakami/objawami sugerującymi COVID-19, znanym narażeniem lub zachowaniami wysokiego ryzyka powinny zostać poddane badaniom molekularnym (np. PCR) w celu wykluczenia zakażenia SARS-CoV-2 lub muszą nie wykazywać żadnych objawów przez 14 dni od potencjalne narażenie;
4. Historia nawracającego (więcej niż jeden epizod) półpaśca lub rozsianej/wielodermatomowej (pojedynczy epizod) półpaśca lub rozsianej (pojedynczy epizod) opryszczki pospolitej.
5. Pierwotny lub wtórny niedobór odporności.
6. Aktualne objawy kliniczne i objawy sugerujące gruźlicę.
7. Gruźlica Test uwalniania interferonu gamma (IGRA) i nieprawidłowe prześwietlenie klatki piersiowej (dodatnie prześwietlenie) sugerujące przebytą lub obecną gruźlicę (oba badania przesiewowe mogą zostać zaakceptowane, jeśli zostaną wykonane w ciągu 180 dni przed badaniem przesiewowym). Jeżeli wynik testu IGRA jest nieokreślony, badanie należy powtórzyć. Jeżeli wynik pozostaje nieokreślony, pacjenta należy uznać za pozytywny. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu gruźliczego IGRA w surowicy, ale ujemnym na zdjęciu RTG klatki piersiowej i bez objawów klinicznych sugerujących gruźlicę, mogą wziąć udział w badaniu po rozpoczęciu standardowego profilaktycznego leczenia przeciwgruźliczego, zgodnie z aktualnymi lokalnymi wytycznymi leczenia. Uważa się, że przed udziałem w badaniu konieczne jest co najmniej 2-tygodniowe leczenie profilaktyczne. Pacjenci nie powinni przyjmować ryfampicyny jednocześnie z upadacytynibem.
8. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Podczas badania przesiewowego zostanie zbadane HBsAg i anty-HBc. Pacjenci, którzy mają wynik HBsAg-dodatni, zostaną wykluczeni. W przypadku wyniku ujemnego pod względem HBsAg, ale dodatniego pod względem przeciwciał anty-HBc, udział w badaniu jest możliwy, jeśli badania HBV-DNA są ujemne, a badania czynności wątroby są w normie.
9. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (kwas rybonukleinowy (RNA) HCV wykrywalny u każdego pacjenta z przeciwciałami anty-HCV (HCV Ab) lub zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) potwierdzone dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał anty-HIV.
10. Kobiety karmiące piersią, będące w ciąży lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania lub w ciągu 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Pacjenci z przewlekłą zapalną chorobą stawów (inną niż PsO, PsA lub SpA) lub układowymi chorobami autoimmunologicznymi, np. toczniem rumieniowatym układowym, zespołem Sjögrena, RZS, jednoznacznym zespołem przewlekłego zmęczenia lub jednoznaczną fibromialgią. Osoby ze zdiagnozowaną chorobą Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są dozwolone, jeśli w ciągu 4 tygodni przed BL nie mają aktywnej choroby objawowej.

12. Jednoczesne leczenie silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A (np. ketokonazol, flukonazol, ryfampicyna, klarytromycyna, dziurawiec zwyczajny).

    Silne inhibitory CYP3A:

    • Boceprewir
    • Kobicystat
    • Klarytromycyna
    • Koniwaptan
    • Grejpfrut (owoc lub sok)
    • Indynawir
    • Itrakonazol
    • Ketokonazol
    • Lopinawir/rytonawir
    • Mibefradyl
    • Nefazodon
    • Nefinawir
    • Pozakonazol
    • Rytonawir
    • Sakwinawir
    • Telaprewir
    • Telitromycyna
    • Troleandomycyna
    • Worykonazol

    Silne induktory CYP3A:

    • Karbamazepina
    • Fenytoina
    • Ryfampicyna
    • Ryfapentyna
    • Ziele dziurawca

    Informacje dotyczące potencjalnych interakcji leków z upadacytynibem można znaleźć w broszurze dla badacza upadacytynibu.

13. Wcześniejsze leczenie upadacytynibem lub innym inhibitorem JAK lub inhibitorem TYK2.
14. Historia nadwrażliwości na którykolwiek składnik tabletek upadacytynibu.
15. Leczenie steroidami dożylnymi, domięśniowymi, dostawowymi/okołostawowymi lub doodbytniczymi w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową; leczenie doustnymi steroidami w dawce równoważnej >10 mg prednizolonu na dobę.
16. Uczestnik nie mógł być leczony żadnym badanym lekiem o charakterze chemicznym lub biologicznym w ciągu co najmniej 30 dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku ani nie może być obecnie włączony do innego interwencyjnego badania klinicznego.
17. Historia zakażonej protezy stawu w dowolnym momencie, gdy proteza jest nadal na miejscu.
18. Faktyczne nowotwory złośliwe lub nowotwory złośliwe w wywiadzie, które wyleczono w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem skutecznie leczonego bez przerzutów raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy.
19. Osobnik z jakimkolwiek stanem, który może wpływać na wchłanianie doustnego leku, np. po wycięciu żołądka, klinicznie istotnej gastroenteropatii cukrzycowej lub niektórych rodzajach chirurgii bariatrycznej, takiej jak bajpas żołądka. Procedury takie jak opaska żołądkowa, która po prostu dzieli żołądek na oddzielne komory, NIE wykluczają.
20. Poważny uraz lub zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed wartością wyjściową lub jakakolwiek wcześniej planowana operacja w okresie badania.
21. Potwierdzone inne ciężkie, niekontrolowane zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wątrobowe (albumina w surowicy <25 mg/l lub punktacja Child-Pugh > 10), nerkowe, płucne, sercowo-naczyniowe, nerwowe lub endokrynologiczne.
22. Wszelkie wcześniejsze zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym między innymi udar naczyniowo-mózgowy, zawał mięśnia sercowego, wszczepienie stentu wieńcowego i zabieg bajpasu aortalno-wieńcowego.
23. Historia zakrzepicy i/lub zaburzeń hematologicznych zwiększających skłonność do zakrzepicy.

24. Każdy uczestnik, który został zaszczepiony szczepionkami żywymi lub atenuowanymi w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub ma zostać zaszczepiony tymi szczepionkami w dowolnym momencie podczas leczenia lub w ciągu 4 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.

    • Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi:

      1. Monowalentna żywa grypa A (H1N1) (donosowa);
      2. Sezonowa trójwalentna żywa grypa (donosowa);
      3. Zostavax (półpasiec, żywa atenuowana);
      4. Rotawirus;
      5. Varicella (ospa wietrzna);
      6. Odra-świnka-różyczka lub odra-świnka-różyczka-ospa wietrzna;
      7. Doustna szczepionka przeciwko polio;
      8. Ospa;
      9. Żółta febra;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tyfus (ustny).
    • Podawanie inaktywowanych (niereplikujących) szczepionek jest dozwolone przed badaniem lub w jego trakcie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi praktyki. Przykłady powszechnych szczepionek inaktywowanych, toksoidowych lub biosyntetycznych obejmują między innymi szczepionkę przeciw grypie do wstrzykiwań, pneumokokową, Shingrix (szczepionka na półpasiec, rekombinowana, z adiuwantem), szczepionkę przeciwko krztuścowi (Tdap), szczepionkę przeciwko ospie małp i SARS-CoV-2 (inaktywowane, mRNA, RNA). Jeśli to możliwe, uczestnicy nie powinni byli otrzymać szczepionki przeciwko Covid-19 w ciągu 7 dni przed randomizacją lub planować otrzymanie szczepionki przeciwko Covid-19 w ciągu pierwszych 7 dni po rozpoczęciu podawania badanego leku.

25. Podczas badania przesiewowego wykryto jakąkolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

    1. Hemoglobina <8 g/dl;
    2. Bezwzględna liczba neutrofili <1,0 x 109/l (<1000/mm3)
    3. Bezwzględna liczba limfocytów <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Liczba płytek krwi <100 x 109/l (<100 000/mm3).
26. Pacjenci z przeciwwskazaniami do badania MRI, w tym między innymi z klaustrofobią, zaburzeniami drgawkowymi, obecnością wszczepionego urządzenia elektronicznego (np. rozrusznik serca, pompa insulinowa itp.) lub metalowe implanty, które nie są bezpieczne dla rezonansu magnetycznego MRI oraz metalowe ciała obce w ciele pacjenta podejrzane o działanie ferromagnetyczne, tatuaże wykonane farbami zawierającymi metal lub tatuaże na dużych obszarach skóry.