Een onderzoek om de impact van upadacitinib op de uitkomsten van spondyloartritis te evalueren bij patiënten met actieve artritis psoriatica (UP-SPOUT)

Inclusiecriteria:

1. Proefpersoon ≥18 jaar oud bij het screeningsbezoek.
2. De proefpersoon moet in staat zijn om alle protocolvereisten te begrijpen en bereid te zijn deze na te leven en vrijwillig een geïnformeerde toestemming te ondertekenen en te dateren, goedgekeurd door een onafhankelijke ethische commissie (IEC)/institutionele beoordelingsraad (IRB), voorafgaand aan de start van een screening of onderzoek. specifieke procedures.
3. Diagnose van PsA door hun behandelend reumatoloog.

4. Classificatie van PsA volgens de CASPAR-criteria19: Inflammatoire gewrichtsziekte (gewrichts-, wervelkolom- of enthesaal) EN minstens 3 punten uit de volgende categorieën:

   a) Bewijs van psoriasis: (Score voor een van de volgende) i) Huidige psoriasis - 2 punten (Psoriatische huid- of hoofdhuidziekte die vandaag aanwezig is, beoordeeld door een dermatoloog of reumatoloog) ii) Persoonlijke geschiedenis van psoriasis - 1 punt (Een geschiedenis van psoriasis die kan worden verkregen van de patiënt, huisarts, dermatoloog, reumatoloog of andere gekwalificeerde zorgverlener) iii) Familiegeschiedenis van psoriasis - 1 punt (een geschiedenis van psoriasis bij een familielid in de eerste of tweede graad volgens het rapport van het onderwerp ) b) Psoriatische nageldystrofie - 1 punt i) Typische psoriatische nageldystrofie, inclusief onycholyse, putjes en hyperkeratose, waargenomen bij huidig ​​lichamelijk onderzoek c) Een negatieve test voor reumatoïde factor - 1 punt i) Met elke methode behalve latex, maar bij voorkeur door enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA) of nefelometrie, volgens het referentiebereik van het lokale laboratorium d) Dactylitis: (score voor 1 van de volgende) i) Huidige dactylitis - 1 punt (zwelling van een volledig vinger) ii) Voorgeschiedenis van dactylitis - 1 punt (een geschiedenis van dactylitis vastgelegd door een reumatoloog) e) Radiologisch bewijs van juxta-articulaire nieuwe botvorming - 1 punt i) Slecht gedefinieerde ossificatie nabij de gewrichtsranden (maar met uitzondering van de vorming van osteofyten) op gewone röntgenfoto's van de hand of voet .

5. Bewijs van axiale betrokkenheid (bijv. actieve ontsteking, structurele veranderingen) dat is aangetoond door eerdere beeldvormingstechnieken (bijv. radiografie, MRI, CT), wordt door centrale beoordeling door de lezer (2 lezers en jurylid) beschouwd als indicatief voor axiale ziekte.
6. Screening/basislijn-MRI toont duidelijke actieve ontsteking aan op MRI van SIJ en/of wervelkolom (ASAS-definitie van positieve MRI en ≥4 SIJ-kwadranten met BME en/of ≥4 werveleenheden met BME (bij afwezigheid van degeneratieve schijfziekte bij die ontdekkingseenheden). met BME)) zoals bepaald door centrale lezers.
7. Aanwezigheid van chronische rugpijn in de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
8. Actieve ziekte zoals gedefinieerd door een BASDAI-waarde van ≥4 en TBP-score van ≥4 (op een NRS-schaal van 0-10) bij screening en baseline.
9. Voorgeschiedenis van een ontoereikende respons op ten minste twee verschillende NSAID’s gedurende een periode van in totaal vier weken bij de maximaal aanbevolen of getolereerde doses, of intolerantie/contra-indicatie (bijv. allergische reactie, maag-darmsymptomen of -tekenen, ernstige arteriële hypertensie, enz.) NSAID's.

10. Voor alle vrouwen die zwanger kunnen worden: mogen geen positieve serumzwangerschapstest ondergaan tijdens het screeningsbezoek en moeten een negatieve urinezwangerschapstest ondergaan bij baseline voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (lokale praktijken vereisen mogelijk een serumzwangerschapstest bij baseline) . Proefpersonen met een borderline-serumzwangerschapstest bij screening moeten de afwezigheid van klinische verdenking van zwangerschap of andere pathologische oorzaken van borderline-resultaten hebben en een serumzwangerschapstest ≥3 dagen later om aanhoudend uitblijven van een positief resultaat aan te tonen (tenzij verboden door lokale vereisten).

    1. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ten minste één in het protocol gespecificeerde anticonceptiemethode toepassen die effectief is vanaf onderzoeksdag 1 tot en met ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (lokale praktijken kunnen twee anticonceptiemethoden vereisen). Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, hoeven geen anticonceptie te gebruiken.

    2. Vrouwen mogen tijdens het onderzoek en gedurende ongeveer 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet zwanger zijn, borstvoeding geven of overwegen zwanger te worden. Vrouwen moeten zich inzetten voor een van de volgende methoden van zeer effectieve anticonceptie:

       • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie (oraal, intravaginaal, transdermaal, injecteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie, gestart ten minste 30 dagen voorafgaand aan de studiebasislijn.
       • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) geassocieerd met remming van de ovulatie, gestart ten minste 30 dagen voorafgaand aan de studiebasislijn.
       • Bilaterale occlusie/ligatie van de eileiders (kan plaatsvinden via hysteroscopie, op voorwaarde dat een hysterosalpingogram het succes van de procedure bevestigt) (voor Japan: alleen bilaterale afbinding van de eileiders).
       • Intra-uterien apparaat (IUD).
       • Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS).
       • Gevasectomiseerde seksuele partner (de partner heeft een medische bevestiging gekregen van het chirurgische succes van de vasectomie en is de enige seksuele partner van de proefpersoon).
       • Oefen echte onthouding (tenzij dit niet aanvaardbaar is volgens de lokale gebruiken), gedefinieerd als: het afzien van heteroseksuele gemeenschap wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon (periodieke onthouding [bijv. kalender, ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden] en intrekking zijn niet aanvaardbaar).

11. Indien dit volgens de lokale praktijk vereist is, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, zich ertoe verplichten twee anticonceptiemethoden te gebruiken (ofwel twee zeer effectieve methoden, ofwel één zeer effectieve methode gecombineerd met één effectieve methode). Effectieve methoden voor anticonceptie zijn de volgende:

    • Orale hormonale anticonceptie met alleen progestageen, waarbij remming van de ovulatie niet het primaire werkingsmechanisme is, dient ten minste 30 dagen vóór aanvang van de behandeling te worden gestart.
    • Mannen- of vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel.
    • Dop, diafragma of spons met zaaddodend middel.
    • Een combinatie van een mannencondoom met dop, pessarium of spons met zaaddodend middel (dubbele barrièremethode).
    • In twijfelachtige gevallen van de menopauzestatus is een bloedmonster met gelijktijdige niveaus van follikelstimulerend hormoon (FSH) boven 40 U/l en oestradiol onder 30 pg/ml bevestigend.
12. Patiënten die regelmatig NSAID's of analgetica (waaronder milde opioïden) gebruiken als onderdeel van hun PsA-therapie, moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het basisbezoek een stabiel dosis-/doseringsregime volgen. Als de proefpersoon meedoet aan het onderzoek met gelijktijdig tramadol, de combinatie van paracetamol/paracetamol en codeïne of de combinatie van paracetamol/paracetamol en hydrocodon, en/of niet-opioïde analgetica, moet de proefpersoon gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de basislijn een stabiele dosis(en) hebben gebruikt. Bezoek. De proefpersoon mag echter binnen 14 dagen voorafgaand aan het BL-bezoek geen opioïde analgetica hebben gebruikt (behalve de combinatie van paracetamol/paracetamol en codeïne of de combinatie van paracetamol/paracetamol en hydrocodon, die zijn toegestaan).
13. Proefpersonen die orale corticosteroïden gebruiken, moeten gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan het basisbezoek een gemiddelde dagelijkse en stabiele dosis van ≤10 mg/dag prednison of equivalent hebben.
14. Proefpersonen die plaatselijke therapieën ondergaan (bijvoorbeeld plaatselijke JAKi, salicylzuurpreparaten, corticosteroïden, retinoïden) zijn toegestaan, maar moeten ten minste 4 weken vóór het BL-bezoek een stabiele dosis hebben.

15. Proefpersonen die aan het onderzoek met de volgende gelijktijdige csDMARD’s deelnemen, moeten gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan het basisbezoek een stabiele dosis gebruiken zoals hieronder aangegeven (in het geval van een wash-out met Leflunomide moet dit 8 weken of 4 weken duren bij een standaard wash-out met cholestyramine) . Een combinatie van maximaal 2 achtergrond-csDMARD's is toegestaan ​​BEHALVE de combinatie van methotrexaat (MTX) en leflunomide.

    • MTX (≤ 25 mg/week); of
    • Sulfasalazine (SSZ) (≤ 3 g/dag); of
    • Hydroxychloroquine (≤ 400 mg/dag); of
    • Chloroquine (≤ 250 mg/dag); of
    • Leflunomide (≤ 20 mg/dag); of
    • Apremilast (≤ 60 mg/dag)

16. De proefpersonen moeten vóór deelname aan het onderzoek gedurende ≥ 3 opeenvolgende maanden zijn behandeld met DMARD-therapie (inclusief csDMARD en/of bDMARD) en/of gedurende ≥ 4 weken NSAID-therapie (als csDMARD's niet geïndiceerd zijn voor hun axiale ziekte, in overeenstemming met (lokaal productlabel voor PSA, of nr-axSpA/AS voor de subgroep met puur axiale ziekte), maar blijven actieve SpA vertonen, of moesten eerdere DMARD- en/of NSAID-behandeling stopzetten vanwege intolerantie of toxiciteit, ongeacht de behandelingsduur.

    1. In Europa geworven proefpersonen: proefpersonen moeten eerder zijn behandeld met een of meer DMARD's (csDMARD zoals gedefinieerd in inclusiecriterium 15, en/of bDMARD) en geacht worden onvoldoende te reageren en/of intolerant te zijn.
    2. Proefpersonen geworven in de VS: Proefpersonen moeten TNFi-IR zijn. In deze studie wordt een IR-naar-TNFi-therapie gedefinieerd als patiënten die stoppen met TNFi vanwege een gebrek aan werkzaamheid op basis van de beoordeling van de onderzoekers of vanwege intolerantie (ongeacht de duur van de behandeling).

    3. In Canada gerekruteerde proefpersonen: proefpersonen moeten eerder zijn behandeld met een of meer DMARD's (csDMARD zoals gedefinieerd in inclusiecriterium 15, en/of bDMARD) en geacht worden onvoldoende te reageren en/of intolerant te zijn.

       • Er kunnen maximaal 20 patiënten met een puur axiale ziekte en huidige psoriasis (op het moment van screening) in het onderzoek worden opgenomen. Deze patiënten kunnen in het verleden een gewrichtsaandoening hebben gehad, maar hebben momenteel geen csDMARD-therapie nodig. Om in aanmerking te komen, moeten deze patiënten voldoen aan zowel de ASAS-classificatiecriteria voor axSpA als de CASPAR-criteria, evenals aan alle andere inclusie-/uitsluitingscriteria, inclusief inadequate respons op 2 NSAID's (inclusiecriterium #9 - alle landen), bioDMARD (Canada) en TNFi (VS). De ASAS-classificatiecriteria voor axSpA zijn te vinden in bijlage A.
17. Als proefpersonen momenteel een bioDMARD-therapie ondergaan, kunnen zij worden gerecruteerd na een passende wash-outperiode met bioDMARD voorafgaand aan de screening-MRI. Voorafgaande blootstelling aan een bioDMARD is toegestaan ​​voor niet meer dan 75 proefpersonen, en eerdere blootstelling aan een 2e bioDMARD is toegestaan ​​voor niet meer dan 30 proefpersonen (één bioDMARD moet TNFi bevatten voor Amerikaanse patiënten). De wash-outperioden zijn als volgt: 4 weken voor Etanercept, 8 weken voor Infliximab, 10 weken voor Adalimumab, Golimumab, Certolizumab en Ixekizumab, 12 weken voor Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab en Abatacept, en 20 weken voor Risankizumab. Proefpersonen mogen hun eerdere succesvolle biologische therapie echter niet stopzetten alleen maar om in dit onderzoek te worden opgenomen. Voor patiënten die intolerant zijn voor bioDMARD en die een dergelijke behandeling niet ondergaan, is een wash-outperiode mogelijk niet nodig.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve infectie(s) die behandeling vereisen met parenterale anti-infectieuze middelen binnen 30 dagen, of orale anti-infectieuze middelen binnen 14 dagen voorafgaand aan het basisbezoek; Chronische terugkerende infectie en/of actieve virale infectie die, op basis van de klinische beoordeling van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor het onderzoek.
2. Bevestigde COVID-19: het basisbezoek moet minimaal 14 dagen na het begin van de tekenen/symptomen of een positieve SARS-CoV-2-test plaatsvinden; symptomatische personen moeten hersteld zijn, gedefinieerd als het verdwijnen van de koorts zonder gebruik van antipyretica en verbetering van de symptomen;
3. Vermoedelijke COVID-19: proefpersonen met tekenen/symptomen die wijzen op COVID-19, bekende blootstelling of risicovol gedrag moeten moleculaire testen (bijv. PCR) ondergaan om SARS-CoV-2-infectie uit te sluiten of moeten gedurende 14 dagen asymptomatisch zijn vanaf een potentiële blootstelling;
4. Geschiedenis van recidiverende (meer dan één episode) herpes zoster of gedissemineerde/multi-dermatomale (één enkele episode) herpes zoster of gedissemineerde (een enkele episode) herpes simplex.
5. Primaire of secundaire immuundeficiëntie.
6. Huidige klinische tekenen en symptomen die wijzen op tuberculose.
7. Tuberculose Serumtest met Interferon Gamma Release Assay (IGRA) en abnormale röntgenfoto van de thorax (positieve röntgenfoto) die wijst op tuberculose in het verleden of heden (beide bij screening kunnen worden geaccepteerd als deze binnen 180 dagen vóór de screening worden uitgevoerd). Als de IGRA-test onbepaald is, moet de test worden herhaald. Als de uitslag onbepaald blijft, moet de patiënt als positief worden beschouwd. Patiënten met een positieve tuberculose-IGRA-serumtest maar een negatieve thoraxfoto en zonder klinische symptomen die op tuberculose wijzen, kunnen aan het onderzoek deelnemen na het starten van een standaard profylactische behandeling tegen tuberculose volgens de huidige lokale behandelingsrichtlijnen. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek wordt een profylactische behandeling van ten minste 2 weken noodzakelijk geacht. Patiënten mogen rifampicine niet gelijktijdig met Upadacitinib gebruiken.
8. Chronische infectie met het hepatitis B-virus. Bij screening wordt er getest op HBsAg en anti-HBc. Patiënten die HBsAg-positief zijn, worden uitgesloten. Bij HBsAg-negativiteit, maar anti-HBc-positiviteit is deelname aan het onderzoek mogelijk als de HBV-DNA-test negatief is en de leverfunctietesten normaal zijn.
9. Chronische infectie met hepatitis C (HCV) (HCV-ribonucleïnezuur (RNA) detecteerbaar bij elke persoon met anti-HCV-antilichaam (HCV Ab) of infectie met het Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV), bevestigd door een positieve anti-HIV-antilichaamtest.
10. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Patiënten met chronische inflammatoire gewrichtsaandoeningen (anders dan PsO, PsA of SpA) of systemische auto-immuunziekten, bijvoorbeeld systemische lupus erythematosus, het syndroom van Sjögren, RA, ondubbelzinnig chronisch vermoeidheidssyndroom of ondubbelzinnige fibromyalgie. Personen met een diagnose van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa zijn toegestaan, zolang ze binnen 4 weken voorafgaand aan BL geen actieve symptomatische ziekte hebben.

12. Gelijktijdige behandeling met sterke inductoren of remmers van cytochroom P450 3A (bijv. ketoconazol, fluconazol, rifampicine, claritromycine, sint-janskruid).

    Sterke CYP3A-remmers:

    • Boceprevir
    • Cobicistat
    • Claritromycine
    • Conivaptan
    • Grapefruit (fruit of sap)
    • Indinavir
    • Itraconazol
    • Ketoconazol
    • Lopinavir/Ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodon
    • Nelfinavir
    • Posaconazol
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Telaprevir
    • Telithromycine
    • Troleandomycine
    • Voriconazol

    Sterke CYP3A-inductoren:

    • Carbamazepine
    • Fenytoïne
    • Rifampicine
    • Rifapentine
    • Sint-janskruid

    Informatie over mogelijke geneesmiddelinteracties met upadacitinib kunt u vinden in de upadacitinib-onderzoekersbrochure.

13. Voorafgaande behandeling met upadacitinib of een andere JAK-remmer of TYK2-remmer.
14. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van upadacitinib-tabletten.
15. Behandeling met intraveneuze, intramusculaire of intra-articulaire/periarticulaire of intrarectale steroïden binnen 4 weken voorafgaand aan het basisbezoek; behandeling met orale steroïden in een dosis van >10 mg prednisolonequivalent per dag.
16. De proefpersoon mag niet zijn behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel van chemische of biologische aard binnen minimaal 30 dagen of vijf halfwaardetijden (welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of is momenteel ingeschreven in een ander interventioneel klinisch onderzoek.
17. Geschiedenis van een geïnfecteerde gewrichtsprothese op enig moment, terwijl de prothese nog in situ is.
18. Werkelijke maligniteiten of voorgeschiedenis van maligniteiten met curatieve behandeling binnen 5 jaar voorafgaand aan de screening, behalve met succes behandeld niet-gemetastaseerd plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de cutis of carcinoom in situ van de cervix.
19. Een patiënt met een aandoening die mogelijk de orale geneesmiddelabsorptie beïnvloedt, bijvoorbeeld gastrectomie, klinisch significante diabetische gastro-enteropathie of bepaalde vormen van bariatrische chirurgie zoals een maag-bypass. Procedures zoals een maagband, waarbij de maag simpelweg in afzonderlijke kamers wordt verdeeld, zijn NIET exclusief.
20. Significante trauma- of chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de uitgangssituatie of een vooraf geplande electieve operatie tijdens de onderzoeksperiode.
21. Bewijs van andere ernstige ongecontroleerde gastro-intestinale, lever- (serumalbumine <25 mg/l of Child-Pugh-Score >10), nier-, long-, cardiovasculaire, zenuw- of endocriene stoornissen.
22. Elke voorgeschiedenis van een eerder cardiovasculair voorval, inclusief maar niet beperkt tot cerebrovasculair accident, myocardinfarct, coronaire stentplaatsing en aorto-coronaire bypass-operatie.
23. Voorgeschiedenis van trombose en/of hematologische stoornis waardoor de kans op trombose toeneemt.

24. Elke proefpersoon die binnen de vier weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie met levende of verzwakte vaccins is gevaccineerd of die op enig moment tijdens de behandeling of binnen vier weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel met deze vaccins moet worden gevaccineerd.

    • Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende:

      1. Monovalente levende influenza A (H1N1) (intranasaal);
      2. Seizoensgebonden driewaardige levende griep (intranasaal);
      3. Zostavax (herpes zoster, levend verzwakt);
      4. Rotavirus;
      5. Varicella (waterpokken);
      6. Mazelen-bof-rubella of mazelen-bof-rubella-varicella;
      7. Oraal poliovaccin;
      8. Pokken;
      9. Gele koorts;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tyfus (oraal).
    • Toediening van geïnactiveerde (niet-replicerende) vaccins is toegestaan ​​voorafgaand aan of tijdens het onderzoek, volgens de lokale praktijkrichtlijnen. Voorbeelden van veel voorkomende vaccins die geïnactiveerd, toxoïd of biosynthetisch zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, injecteerbaar influenzavaccin, pneumokokken-, Shingrix- (zostervaccin, recombinant, met adjuvans), kinkhoestvaccins (Tdap-vaccins), apenpokkenvaccin en SARS-CoV-2 (geïnactiveerd, mRNA, RNA). Waar mogelijk mogen de proefpersonen in de zeven dagen voorafgaand aan de randomisatie geen COVID-19-vaccinatie hebben gekregen, of mogen ze van plan zijn binnen de eerste zeven dagen na het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een COVID-19-vaccinatie te krijgen.

25. Elk van de volgende laboratoriumafwijkingen die tijdens de screening zijn gedetecteerd:

    1. Hemoglobine <8 g/dl;
    2. Absoluut aantal neutrofielen <1,0 x 109/l (<1000/mm3)
    3. Absoluut aantal lymfocyten <0,50 x 109/l (<750/mm3)
    4. Aantal bloedplaatjes <100 x 109/l (<100.000/mm3).
26. Patiënten met contra-indicaties voor de MRI, waaronder maar niet beperkt tot claustrofobie, convulsies, aanwezigheid van een geïmplanteerd elektronisch apparaat (bijv. pacemaker, insulinepomp, enz.) of metalen implantaten waarvan niet bekend is dat ze MRI-veilig zijn en metalen vreemde voorwerpen in het lichaam van de patiënt waarvan vermoed wordt dat ze ferromagnetisch zijn, tatoeages uitgevoerd met metaalhoudende verf of tatoeages van grote huidoppervlakken.