Studie k hodnocení dopadu upadacitinibu na výsledky spondyloartrózy u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (UP-SPOUT)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt ve věku ≥ 18 let při screeningové návštěvě.
2. Subjekt musí být schopen porozumět všem požadavkům protokolu a ochoten je dodržovat a dobrovolně podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) / institucionálním kontrolním výborem (IRB) před zahájením jakéhokoli screeningu nebo studie- konkrétní postupy.
3. Diagnostika PsA jejich ošetřujícím revmatologem.

4. Klasifikace PsA podle kritérií CASPAR19: Zánětlivé onemocnění kloubů (kloubů, páteře nebo enteze) A alespoň 3 body z následujících kategorií:

   a) Důkazy o psoriáze: (Skóre pro jednu z následujících) i) Současná psoriáza - 2 body (psoriatické onemocnění kůže nebo pokožky hlavy je přítomno dnes podle posouzení dermatologa nebo revmatologa) ii) Osobní anamnéza psoriázy - 1 bod (anamnéza psoriáza, kterou lze získat od subjektu, rodinného lékaře, dermatologa, revmatologa nebo jiného kvalifikovaného poskytovatele zdravotní péče) iii) Rodinná anamnéza psoriázy - 1 bod (Amnéza psoriázy u příbuzného prvního nebo druhého stupně podle zprávy subjektu ) b) Psoriatická dystrofie nehtů - 1 bod i) Typická psoriatická dystrofie nehtů, včetně onycholýzy, důlků a hyperkeratózy, pozorovaná při současném fyzikálním vyšetření c) Negativní test na revmatoidní faktor - 1 bod i) Jakoukoli metodou kromě latexu, ale přednostně enzymatickou imunoanalýzou (ELISA) nebo nefelometrií, podle referenčního rozsahu místní laboratoře d) daktylitida: (skóre 1 z následujících) i) aktuální daktylitida - 1 bod (otok celého prstu) ii) daktylitida v anamnéze - 1 bod (anamnéza daktylitidy zaznamenaná revmatologem) e) Rentgenologický důkaz juxtaartikulární novotvorby kosti - 1 bod i) Špatně definovaná osifikace blízko kloubních okrajů (ale s vyloučením tvorby osteofytů) na prostém rentgenovém snímku ruky nebo nohy .

5. Důkazy o axiálním postižení (např. aktivní zánět, strukturální změny), které byly prokázány předchozími zobrazovacími technikami (např. radiografie, MRI, CT), jsou centrálním hodnocením čtenáře (2 čtenáři a posuzovatel) považovány za indikátor axiálního onemocnění.
6. Screening/základní MRI prokazuje jednoznačný aktivní zánět na MRI SIJ a/nebo páteře (ASAS definice pozitivní MRI a ≥4 kvadrantů SIJ s BME a/nebo ≥4 vertebrálních jednotek s BME (při absenci degenerativního onemocnění plotének na těchto objevitelských jednotkách s BME)), jak je určeno centrálními čtečkami.
7. Přítomnost chronické bolesti zad během 3 měsíců před screeningem.
8. Aktivní onemocnění definované hodnotou BASDAI ≥4 a skóre TBP ≥4 (na stupnici 0-10 NRS) při screeningu a na začátku.
9. Anamnéza nedostatečné odpovědi na alespoň dvě různá NSAID po dobu celkem 4 týdnů při maximálních doporučených nebo tolerovaných dávkách nebo intolerance/kontraindikace (např. NSAID.

10. Pro všechny ženy ve fertilním věku: nesmí mít pozitivní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a musí mít negativní těhotenský test v moči na začátku před první dávkou studovaného léku (místní praxe může vyžadovat těhotenský test v séru při výchozím stavu) . Subjekty s hraničním těhotenským testem v séru při screeningu musí mít nepřítomnost klinického podezření na těhotenství nebo jiné patologické příčiny hraničních výsledků a těhotenský test v séru o ≥ 3 dny později, aby bylo možné doložit pokračující nepřítomnost pozitivního výsledku (pokud to nezakazují místní požadavky).

    1. Subjekty ve fertilním věku musí praktikovat alespoň 1 protokolem specifikovanou metodu kontroly porodnosti, která je účinná od 1. dne studie do alespoň 30 dnů po poslední dávce studovaného léku (místní praxe může vyžadovat 2 metody kontroly porodnosti). Ženy, které nemohou otěhotnět, nemusí používat antikoncepci.

    2. Ženy nesmějí být těhotné, kojit nebo zvažovat otěhotnění během studie a přibližně 30 dnů po poslední dávce studovaného léku. Ženy se musí zavázat k jedné z následujících metod vysoce účinné antikoncepce:

       • Kombinovaná (estrogen a progestogen obsahující) hormonální antikoncepce (orální, intravaginální, transdermální, injekční) spojená s inhibicí ovulace zahájená alespoň 30 dní před výchozí hodnotou studie.
       • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen (perorální, injekční, implantovatelná) spojená s inhibicí ovulace zahájená alespoň 30 dní před výchozí hodnotou studie.
       • Oboustranná okluze/podvázání vejcovodů (může být provedeno pomocí hysteroskopie, pokud hysterosalpingogram potvrdí úspěšnost postupu) (Pro Japonsko: pouze oboustranná tubalová ligace).
       • Nitroděložní tělísko (IUD).
       • Intrauterinní hormonální systém (IUS).
       • Sexuální partner po vasektomii (partner obdržel lékařské potvrzení o chirurgickém úspěchu vazektomie a je jediným sexuálním partnerem subjektu hodnocení).
       • Praktizujte skutečnou abstinenci (pokud není přijatelná místní praxí), definovanou jako: zdržení se heterosexuálního styku, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu (periodická abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a stažení nejsou přijatelné).

11. Pokud to místní zvyklosti vyžadují, ženy ve fertilním věku se musí zavázat k používání 2 metod antikoncepce (buď 2 vysoce účinných metod nebo 1 vysoce účinné metody v kombinaci s 1 účinnou metodou). Efektivní metody antikoncepce jsou následující:

    • Perorální hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen, kde inhibice ovulace není primárním mechanismem účinku, se zahajuje alespoň 30 dní před výchozí hodnotou.
    • Mužský nebo ženský kondom se spermicidem nebo bez něj.
    • Čepice, membrána nebo houba se spermicidem.
    • Kombinace mužského kondomu s čepicí, membránou nebo houbou se spermicidem (metoda s dvojitou bariérou).
    • V pochybných případech menopauzálního stavu je potvrzující vzorek krve se současnou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nad 40 U/l a estradiolu pod 30 pg/ml.
12. Subjekty, které pravidelně užívají NSAID nebo analgetika (včetně mírných opioidů) jako součást jejich terapie PsA, musí být na stabilním režimu dávka/dávka po dobu alespoň 14 dnů před základní návštěvou. Pokud vstupuje do studie na souběžném tramadolu, kombinaci acetaminofenu/paracetamolu a kodeinu nebo kombinaci acetaminofenu/paracetamolu a hydrokodonu a/nebo neopioidních analgetik, musí být subjekt na stabilní dávce (dávkách) alespoň 14 dní před výchozí hodnotou Návštěva. Subjekt však nesmí užívat opioidní analgetika (s výjimkou kombinace acetaminofenu/paracetamolu a kodeinu nebo kombinace acetaminofenu/paracetamolu a hydrokodonu, které jsou povoleny) během 14 dnů před návštěvou BL.
13. Subjekty užívající perorální kortikosteroidy musí mít průměrnou denní a stabilní dávku ≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent po dobu alespoň 14 dnů před základní návštěvou.
14. Subjekty užívající topické terapie (např. lokální JAKi, přípravky kyseliny salicylové, kortikosteroidy, retinoidy) jsou povoleny, ale musí být na stabilní dávce alespoň 4 týdny před návštěvou BL.

15. Subjekty vstupující do studie na následujících souběžných csDMARDs musí být na stabilní dávce, jak je uvedeno níže, po dobu alespoň 28 dnů před výchozí návštěvou (v případě vymývání leflunomidu musí být 8 týdnů nebo 4 týdny se standardním vymytím cholestyraminu) . Je povolena kombinace až 2 základních csDMARD, KROMĚ kombinace methotrexátu (MTX) a leflunomidu.

    • MTX (< 25 mg/týden); nebo
    • Sulfasalazin (SSZ) (< 3 g/den); nebo
    • hydroxychlorochin (< 400 mg/den); nebo
    • chlorochin (< 250 mg/den); nebo
    • Leflunomid (≤ 20 mg/den); nebo
    • Apremilast (≤ 60 mg/den)

16. Subjekty musí být léčeny ≥ 3 po sobě jdoucí měsíce před vstupem do studie terapií DMARD (včetně csDMARD a/nebo bDMARD) a/nebo ≥ 4 týdny léčby NSAID (pokud csDMARD nejsou indikovány pro jejich axiální onemocnění, v souladu s místní označení produktu pro PSA nebo nr-axSpA/AS pro podskupinu s čistě axiálním onemocněním), ale nadále vykazují aktivní SpA, nebo museli ukončit předchozí léčbu DMARD a/nebo NSAID z důvodu nesnášenlivosti nebo toxicity, bez ohledu na délku léčby.

    1. Subjekty přijaté v Evropě: Subjekty musely být dříve léčeny jedním nebo více DMARD (csDMARD, jak je definováno v kritériu pro zařazení 15, a/nebo bDMARD) a být považováni za neadekvátně reagující a/nebo netolerantní.
    2. Subjekty přijaté v USA: Subjekty musí být TNFi-IR. V této studii bude terapie IR na TNFa definována jako pacienti, kteří přeruší TNFi kvůli nedostatečné účinnosti na základě hodnocení zkoušejících nebo intolerance (bez ohledu na délku léčby).

    3. Subjekty přijaté v Kanadě: Subjekty musely být dříve léčeny jedním nebo více DMARD (csDMARD, jak je definováno v kritériu pro zařazení 15, a/nebo bDMARD) a být považováni za neadekvátně reagující a/nebo netolerantní.

       • Do studie může být zařazeno až 20 pacientů s čistě axiálním onemocněním a současnou psoriázou (v době screeningu). Tito pacienti mohou mít v anamnéze postižení kloubů, ale v současnosti nevyžadují terapii csDMARD. Aby byli tito pacienti považováni za způsobilé, musí splňovat jak klasifikační kritéria ASAS pro axSpA, tak kritéria CASPAR, jakož i všechna další kritéria pro zařazení/vyloučení, včetně nedostatečné odpovědi na 2 NSAID (kritérium pro zařazení #9 – všechny země), bioDMARD (Kanada) a TNFi (USA). Klasifikační kritéria ASAS pro axSpA jsou uvedena v příloze A.
17. Pokud subjekty v současné době užívají terapii bioDMARD, mohou být přijaty po vhodném vymývacím období bioDMARD před screeningem MRI. Předchozí expozice bioDMARD je povolena ne více než 75 subjektům a předchozí expozice 2. bioDMARD je povolena ne více než 30 subjektům (jeden bioDMARD musí zahrnovat TNFi pro pacienty v USA). Vymývací období jsou následující: 4 týdny pro Etanercept, 8 týdnů pro Infliximab, 10 týdnů pro Adalimumab, Golimumab, Certolizumab a Ixekizumab, 12 týdnů pro Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab a Abatacept a 20 týdnů pro Risankizumab. Subjekty by však neměly ukončit svou předchozí úspěšnou biologickou terapii pouze proto, aby byly zařazeny do této studie. U pacientů, kteří netolerují bioDMARD a neužívají takovou léčbu, nemusí být vymývací období nutné.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní infekce vyžadující léčbu parenterálními antiinfekčními činidly během 30 dnů nebo perorálními antiinfekčními činidly během 14 dnů před základní návštěvou; Chronická recidivující infekce a/nebo aktivní virová infekce, která na základě klinického hodnocení výzkumníka činí subjekt nevhodným kandidátem pro studii.
2. Potvrzený COVID-19: základní návštěva musí být alespoň 14 dní od nástupu známek/příznaků nebo pozitivního testu SARS-CoV-2; symptomatické subjekty se musí zotavit, definované jako vymizení horečky bez použití antipyretik a zlepšení symptomů;
3. Podezření na COVID-19: Subjekty se známkami/symptomy připomínajícími COVID-19, známou expozici nebo vysoce rizikovým chováním by se měly podrobit molekulárnímu (např. PCR) testování, aby se vyloučila infekce SARS-CoV-2, nebo musí být asymptomatičtí po dobu 14 dnů od potenciální expozice;
4. Anamnéza rekurentního (více než jedna epizoda) herpes zoster nebo diseminovaného/multidermatomálního (jedna epizoda) herpes zoster nebo diseminovaného (jedna epizoda) herpes simplex.
5. Primární nebo sekundární imunodeficience.
6. Současné klinické známky a symptomy svědčící pro tuberkulózu.
7. Tuberkulózní test na gama uvolňování interferonu (IGRA) v séru a abnormální rentgen hrudníku (pozitivní rentgenový snímek) svědčící pro minulou nebo současnou tuberkulózu (obojí při screeningu, mohou být přijaty, pokud jsou provedeny do 180 dnů před screeningem). Pokud je test IGRA neurčitý, měl by se test opakovat. Pokud zůstane neurčitý, pacient by měl být považován za pozitivního. Pacienti s pozitivním sérovým testem na tuberkulózu IGRA, ale negativním rentgenovým snímkem hrudníku a bez klinických příznaků svědčících pro tuberkulózu, se mohou studie zúčastnit po zahájení standardní profylaktické antituberkulózní léčby podle aktuálních místních doporučení pro léčbu. Před účastí ve studii se považuje za nezbytnou alespoň 2týdenní profylaktickou léčbu. Pacienti by neměli užívat rifampin současně s upadacitinibem.
8. Chronická infekce virem hepatitidy B. Při screeningu budou testovány HBsAg a anti-HBc. Pacienti, kteří jsou HBsAg pozitivní, budou vyloučeni. V případě HBsAg negativity, ale anti-HBc pozitivity je účast ve studii možná, pokud je vyšetření HBV-DNA negativní a jaterní testy jsou v normě.
9. Chronická infekce hepatitidou C (HCV) (HCV ribonukleová kyselina (RNA) detekovatelná u jakéhokoli subjektu s infekcí anti-HCV protilátkou (HCV Ab) nebo infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) potvrzenou pozitivním testem na protilátky proti HIV.
10. Ženské subjekty, které kojí, jsou těhotné nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Subjekty s chronickým zánětlivým onemocněním kloubů (jiné než PsO nebo PsA nebo SpA) nebo systémovými autoimunitními onemocněními, např. systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, RA, jednoznačný syndrom chronické únavy nebo jednoznačná fibromyalgie. Subjekty s diagnózou Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy jsou povoleny, pokud nemají žádné aktivní symptomatické onemocnění během 4 týdnů před BL.

12. Souběžná léčba silnými induktory nebo inhibitory cytochromu P450 3A (např. ketokonazol, flukonazol, rifampicin, klarithromycin, třezalka).

    Silné inhibitory CYP3A:

    • Boceprevir
    • kobicistat
    • Clarithromycin
    • Conivaptan
    • Grapefruit (ovoce nebo šťáva)
    • Indinavir
    • itrakonazol
    • ketokonazol
    • lopinavir/ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodon
    • Nelfinavir
    • posakonazol
    • ritonavir
    • saquinavir
    • Telaprevir
    • telithromycin
    • Troleandomycin
    • vorikonazol

    Silné induktory CYP3A:

    • karbamazepin
    • fenytoin
    • rifampin
    • rifapentin
    • Třezalka tečkovaná

    Informace týkající se potenciálních lékových interakcí s upadacitinibem lze nalézt v brožuře pro výzkumníka upadacitinibu.

13. Předchozí léčba upadacitinibem nebo jiným JAK-inhibitorem nebo TYK2-inhibitorem.
14. Anamnéza přecitlivělosti na kteroukoli složku tablet upadacitinibu.
15. Léčba intravenózními, intramuskulárními nebo intraartikulárními/periartikulárními nebo intrarektálními steroidy během 4 týdnů před základní návštěvou; léčba perorálními steroidy v dávce >10 mg ekvivalentu prednisolonu denně.
16. Subjekt nesmí být léčen žádným hodnoceným lékem chemické nebo biologické povahy během minimálně 30 dnů nebo pěti poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku nebo je v současné době zařazen do jiné intervenční klinické studie.
17. Historie infikované kloubní protézy kdykoli, s protézou stále na místě.
18. Aktuální malignity nebo malignity v anamnéze s kurativní léčbou během 5 let před screeningem, s výjimkou úspěšně léčeného nemetastatického spinocelulárního nebo bazaliomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku.
19. Subjekt s jakýmkoliv stavem, který může ovlivnit perorální absorpci léčiva, např. gastrektomie, klinicky významná diabetická gastroenteropatie nebo určité typy bariatrické chirurgie, jako je žaludeční bypass. Postupy, jako je bandáž žaludku, která jednoduše rozděluje žaludek na samostatné komory, NEJSOU vyloučeny.
20. Významné trauma nebo chirurgický zákrok během 4 týdnů před výchozím stavem nebo jakýmkoli předem plánovaným plánovaným chirurgickým zákrokem během období studie.
21. Důkazy o jiných těžkých nekontrolovaných gastrointestinálních, jaterních (sérový albumin <25 mg/l nebo Child-Pugh-skóre >10), ledvin, plic, kardiovaskulárních, nervových nebo endokrinních poruch.
22. Jakákoli předchozí kardiovaskulární příhoda, včetně, ale bez omezení, cerebrovaskulární příhody, infarktu myokardu, koronárního stentování a aorto-koronárního bypassu.
23. Anamnéza trombózy a/nebo hematologické poruchy zvyšující sklon k trombóze.

24. Jakýkoli subjekt, který byl očkován živými nebo atenuovanými vakcínami během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo má být těmito vakcínami očkován kdykoli během léčby nebo do 4 týdnů po poslední dávce studovaného léku.

    • Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující:

      1. Monovalentní živá chřipka A (H1N1) (intranazální);
      2. Sezónní trivalentní živá chřipka (intranazální);
      3. Zostavax (herpes zoster, živý atenuovaný);
      4. rotavirus;
      5. Varicella (plané neštovice);
      6. Spalničky-příušnice-zarděnky nebo spalničky-příušnice-rubeola-varicella;
      7. Perorální vakcína proti obrně;
      8. Neštovice;
      9. Žlutá zimnice;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tyfus (orální).
    • Podávání inaktivovaných (nereplikujících se) vakcín je povoleno před nebo během studie podle místních praktických pokynů. Příklady běžných vakcín, které jsou inaktivované, toxoidní nebo biosyntetické, zahrnují mimo jiné injekční vakcínu proti chřipce, pneumokokovou vakcínu, vakcínu Shingrix (vakcína proti zoster, rekombinantní, s adjuvans), vakcínu proti černému kašli (Tdap), vakcínu proti opičím neštovicím a SARS-CoV-2 (inaktivovaná, mRNA, RNA). Kdykoli je to možné, subjekty by neměly dostat očkování proti COVID-19 během 7 dnů před randomizací nebo plánovat očkování proti COVID-19 během prvních 7 dnů po zahájení podávání studovaného léku.

25. Při screeningu byla zjištěna některá z následujících laboratorních abnormalit:

    1. Hemoglobin <8 g/dl;
    2. Absolutní počet neutrofilů <1,0 x 109/l (<1000/mm3)
    3. Absolutní počet lymfocytů <0,50 x 109/l (<750/mm3)
    4. Počet krevních destiček <100 x 109/l (<100 000/mm3).
26. Pacienti s kontraindikacemi pro MRI, včetně, ale bez omezení, klaustrofobie, záchvatových poruch, přítomnosti implantovaného elektronického zařízení (např. srdeční kardiostimulátor, inzulínová pumpa atd.) nebo kovové implantáty, o kterých není známo, že jsou bezpečné pro magnetickou rezonanci, a kovová cizí tělesa v těle pacienta, u nichž existuje podezření, že jsou feromagnetická, tetování provedená barvami obsahujícími kov nebo tetování velkých kožních oblastí.