Une étude pour évaluer l'impact de l'upadacitinib sur les résultats de la spondylarthrite chez les patients atteints de polyarthrite psoriasique active (UP-SPOUT)

Critère d'intégration:

1. Sujet âgé de ≥ 18 ans lors de la visite de dépistage.
2. Le sujet doit être capable de comprendre et vouloir adhérer à toutes les exigences du protocole et signer et dater volontairement un consentement éclairé, approuvé par un comité d'éthique indépendant (CEI)/un comité d'examen institutionnel (IRB), avant le début de tout dépistage ou étude. procédures spécifiques.
3. Diagnostic du PsA par leur rhumatologue traitant.

4. Classification du RP selon les critères CASPAR19 : Maladie articulaire inflammatoire (articulaire, vertébrale ou enthésée) ET au moins 3 points des catégories suivantes :

   a) Preuve de psoriasis : (Score pour l'un des éléments suivants) i) Psoriasis actuel - 2 points (Maladie psoriasique de la peau ou du cuir chevelu présente aujourd'hui selon l'évaluation d'un dermatologue ou d'un rhumatologue) ii) Antécédents personnels de psoriasis - 1 point (Antécédents de psoriasis) psoriasis qui peut être obtenu auprès du sujet, d'un médecin de famille, d'un dermatologue, d'un rhumatologue ou d'un autre fournisseur de soins de santé qualifié) iii) Antécédents familiaux de psoriasis - 1 point (des antécédents de psoriasis chez un parent du premier ou du deuxième degré selon le rapport du sujet ) b) Dystrophie psoriasique des ongles - 1 point i) Dystrophie psoriasique des ongles typique, incluant l'onycholyse, les piqûres et l'hyperkératose, observée lors de l'examen physique actuel c) Un test négatif pour le facteur rhumatoïde - 1 point i) Par toute méthode sauf le latex, mais de préférence par test immuno-enzymatique (ELISA) ou néphélométrie, selon la plage de référence du laboratoire local d) Dactylite : (score pour 1 des éléments suivants) i) Dactylite actuelle - 1 point (gonflement d'un doigt entier) ii) Antécédents de dactylite - 1 point (Antécédents de dactylite enregistrés par un rhumatologue) e) Preuve radiologique d'une nouvelle formation osseuse juxta-articulaire - 1 point i) Ossification mal définie près des marges articulaires (mais excluant la formation d'ostéophytes) sur des radiographies simples de la main ou du pied .

5. Les preuves d'une atteinte axiale (par exemple, inflammation active, changements structurels) qui ont été démontrées par des techniques d'imagerie antérieures (par exemple, radiographie, IRM, tomodensitométrie), sont considérées comme indicatives d'une maladie axiale par l'évaluation centrale du lecteur (2 lecteurs et arbitre).
6. L'IRM de dépistage/de base démontre une inflammation active certaine sur l'IRM du SIJ et/ou de la colonne vertébrale (définition ASAS d'une IRM positive et ≥4 quadrants SIJ avec BME et/ou ≥4 unités vertébrales avec BME (en l'absence de discopathie dégénérative au niveau de ces unités découvertes). avec BME)) tel que déterminé par les lecteurs centraux.
7. Présence de maux de dos chroniques dans les 3 mois précédant le dépistage.
8. Maladie active telle que définie par une valeur BASDAI ≥4 et un score TBP ≥4 (sur une échelle NRS de 0 à 10) au moment du dépistage et de référence.
9. Antécédents de réponse inadéquate à au moins deux AINS différents sur une période de 4 semaines au total aux doses maximales recommandées ou tolérées, ou intolérance/contre-indication (par exemple, réaction allergique, symptômes ou signes gastro-intestinaux, hypertension artérielle sévère, etc.) pour AINS.

10. Pour toutes les femmes en âge de procréer : ne doit pas avoir de test de grossesse sérique positif lors de la visite de dépistage et doit avoir un test de grossesse urinaire négatif au départ avant la première dose du médicament à l'étude (les pratiques locales peuvent exiger un test de grossesse sérique au départ) . Les sujets avec un test de grossesse sérique limite lors du dépistage doivent avoir une absence de suspicion clinique de grossesse ou d'autres causes pathologiques de résultats limites et un test de grossesse sérique ≥ 3 jours plus tard pour documenter l'absence continue de résultat positif (sauf interdiction par les exigences locales).

    1. Les femmes en âge de procréer doivent pratiquer au moins 1 méthode de contrôle des naissances spécifiée dans le protocole qui est efficace à partir du premier jour de l'étude jusqu'à au moins 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude (les pratiques locales peuvent exiger 2 méthodes de contrôle des naissances). Les femmes en âge de procréer n'ont pas besoin d'utiliser une méthode contraceptive.

    2. Les femmes ne doivent pas être enceintes, allaiter ou envisager de devenir enceintes pendant l'étude et pendant environ 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les femmes doivent s’engager à utiliser l’une des méthodes suivantes de contrôle des naissances hautement efficace :

       • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) (orale, intravaginale, transdermique, injectable) associée à l'inhibition de l'ovulation initiée au moins 30 jours avant le début de l'étude.
       • Contraception hormonale uniquement progestative (orale, injectable, implantable) associée à une inhibition de l'ovulation initiée au moins 30 jours avant le début de l'étude.
       • Occlusion/ligature bilatérale des trompes (peut se faire par hystéroscopie, à condition qu'une hystérosalpingographie confirme le succès de la procédure) (Pour le Japon : uniquement ligature bilatérale des trompes).
       • Dispositif intra-utérin (DIU).
       • Système de libération hormonale intra-utérine (SIU).
       • Partenaire sexuel vasectomisé (le partenaire a reçu une confirmation médicale du succès chirurgical de la vasectomie et est le seul partenaire sexuel du sujet de l'essai).
       • Pratiquer une véritable abstinence (sauf si cela n'est pas acceptable selon les pratiques locales), définie comme : s'abstenir de rapports hétérosexuels lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet (abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas acceptables).

11. Si les pratiques locales l'exigent, les femmes en âge de procréer doivent s'engager à utiliser 2 méthodes de contraception (soit 2 méthodes très efficaces, soit 1 méthode très efficace combinée à 1 méthode efficace). Les méthodes efficaces de contrôle des naissances sont les suivantes :

    • Contraception hormonale orale progestative uniquement, où l'inhibition de l'ovulation n'est pas le principal mode d'action, initiée au moins 30 jours avant la ligne de base.
    • Préservatif masculin ou féminin avec ou sans spermicide.
    • Capuchon, diaphragme ou éponge avec spermicide.
    • Une combinaison de préservatif masculin avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (méthode à double barrière).
    • Dans les cas douteux d'état ménopausique, un échantillon de sang avec des taux simultanés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) supérieurs à 40 U/l et d'estradiol inférieurs à 30 pg/ml est confirmatif.
12. Les sujets qui prennent régulièrement des AINS ou des analgésiques (y compris des opioïdes légers) dans le cadre de leur traitement anti-RPS doivent suivre un schéma posologique/dose stable pendant au moins 14 jours avant la visite de référence. S'il participe à l'étude sous tramadol, association d'acétaminophène/paracétamol et de codéine ou association d'acétaminophène/paracétamol et d'hydrocodone et/ou d'analgésiques non opioïdes, le sujet doit recevoir une ou plusieurs doses stables pendant au moins 14 jours avant le début de l'étude. Visite. Cependant, le sujet ne doit pas avoir utilisé d'analgésiques opioïdes (à l'exception de l'association acétaminophène/paracétamol et codéine ou combinaison d'acétaminophène/paracétamol et d'hydrocodone qui sont autorisées) dans les 14 jours précédant la visite BL.
13. Les sujets prenant des corticostéroïdes oraux doivent recevoir une dose quotidienne moyenne et stable de ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent pendant au moins 14 jours avant la visite de référence.
14. Les sujets prenant des thérapies topiques (par exemple, JAKi topique, préparations d'acide salicylique, corticostéroïdes, rétinoïdes) sont autorisés, mais doivent recevoir une dose stable au moins 4 semaines avant la visite BL.

15. Les sujets entrant dans l'étude sous les csDMARD concomitants suivants doivent recevoir une dose stable comme indiqué ci-dessous pendant au moins 28 jours avant la visite de référence (en cas de sevrage au léflunomide, il doit être soit de 8 semaines, soit de 4 semaines avec un sevrage standard de la cholestyramine) . Une combinaison de jusqu'à 2 csDMARD de fond est autorisée SAUF la combinaison de méthotrexate (MTX) et de léflunomide.

    • MTX (≤ 25 mg/semaine) ; ou
    • Sulfasalazine (SSZ) (≤ 3 g/jour) ; ou
    • Hydroxychloroquine (≤ 400 mg/jour) ; ou
    • Chloroquine (≤ 250 mg/jour) ; ou
    • Léflunomide (≤ 20 mg/jour) ; ou
    • Aprémilast (≤ 60 mg/jour)

16. Les sujets doivent avoir été traités pendant ≥ 3 mois consécutifs avant l'entrée à l'étude par un traitement DMARD (y compris csDMARD et/ou bDMARD) et/ou pendant ≥ 4 semaines de traitement par AINS (si les csDMARD ne sont pas indiqués pour leur maladie axiale, conformément aux (étiquette locale du produit pour le PSA, ou nr-axSpA/AS pour le sous-groupe présentant une maladie purement axiale), mais continuent de présenter une SpA active, ou ont dû interrompre un traitement antérieur par DMARD et/ou AINS en raison d'une intolérance ou d'une toxicité, quelle que soit la durée du traitement.

    1. Sujets recrutés en Europe : les sujets doivent avoir été préalablement traités par un ou plusieurs DMARD (csDMARD tel que défini dans le critère d'inclusion 15, et/ou bDMARD) et considérés comme des répondeurs inadéquats et/ou intolérants.
    2. Sujets recrutés aux États-Unis : les sujets doivent être TNFi-IR. Dans cette étude, un traitement IR au TNFi sera défini comme les patients qui arrêtent le TNFi en raison d'un manque d'efficacité basé sur l'évaluation ou l'intolérance des enquêteurs (indépendamment de la durée du traitement).

    3. Sujets recrutés au Canada : les sujets doivent avoir été préalablement traités par un ou plusieurs DMARD (csDMARD tel que défini dans le critère d'inclusion 15, et/ou bDMARD) et considérés comme des répondeurs inadéquats et/ou intolérants.

       • Jusqu'à 20 patients présentant une maladie purement axiale et un psoriasis actuel (au moment du dépistage) peuvent être inclus dans l'étude. Ces patients peuvent avoir des antécédents d’atteinte articulaire, mais ne nécessitent actuellement pas de traitement par csDMARD. Afin d'être jugés éligibles, ces patients doivent répondre à la fois aux critères de classification ASAS pour axSpA et aux critères CASPAR, ainsi qu'à tous les autres critères d'inclusion/exclusion, y compris une réponse inadéquate à 2 AINS (critère d'inclusion n°9 - tous les pays), bioDMARD. (Canada) et TNFi (États-Unis). Les critères de classification ASAS pour axSpA sont fournis à l’annexe A.
17. Si les sujets suivent actuellement un traitement bioDMARD, ils peuvent être recrutés après une période de sevrage appropriée du bioDMARD avant l'IRM de dépistage. L'exposition préalable à un bioDMARD n'est pas autorisée pour plus de 75 sujets, et une exposition préalable à un 2e bioDMARD n'est pas autorisée pour plus de 30 sujets (un bioDMARD doit inclure du TNFi pour les patients américains). Les périodes de sevrage sont les suivantes : 4 semaines pour l'étanercept, 8 semaines pour l'infliximab, 10 semaines pour l'adalimumab, le golimumab, le certolizumab et l'ixekizumab, 12 semaines pour l'ustekinumab, le sécukinumab, le guselkumab et l'abatacept et 20 semaines pour le risankizumab. Cependant, les sujets ne doivent pas arrêter leur précédente thérapie biologique réussie uniquement pour être inclus dans cette étude. Pour les patients intolérants au bioDMARD et ne suivant pas un tel traitement, une période de sevrage peut ne pas être nécessaire.

Critère d'exclusion:

1. Infection(s) active(s) nécessitant un traitement avec des anti-infectieux parentéraux dans les 30 jours, ou des anti-infectieux oraux dans les 14 jours précédant la visite de référence ; Infection chronique récurrente et/ou infection virale active qui, sur la base de l'évaluation clinique de l'investigateur, fait du sujet un candidat inapproprié pour l'étude.
2. COVID-19 confirmé : la visite de référence doit avoir lieu au moins 14 jours après l'apparition des signes/symptômes ou du test SARS-CoV-2 positif ; les sujets symptomatiques doivent avoir récupéré, défini comme une résolution de la fièvre sans utilisation d'antipyrétiques et une amélioration des symptômes ;
3. Suspicion de COVID-19 : les sujets présentant des signes/symptômes évocateurs du COVID-19, une exposition connue ou un comportement à haut risque doivent subir des tests moléculaires (par exemple PCR) pour exclure une infection par le SRAS-CoV-2 ou doivent être asymptomatiques pendant 14 jours à compter de une exposition potentielle ;
4. Antécédents de zona récurrent (plus d'un épisode) ou d'herpès zoster disséminé/multi-dermatomique (un seul épisode) ou d'herpès simplex disséminé (un seul épisode).
5. Immunodéficience primaire ou secondaire.
6. Signes et symptômes cliniques actuels évocateurs de tuberculose.
7. Test sérique du test de libération de l'interféron gamma de la tuberculose (IGRA) et radiographie pulmonaire anormale (radiographie positive) évocatrice d'une tuberculose passée ou présente (les deux lors du dépistage peuvent être acceptés s'ils sont effectués dans les 180 jours précédant le dépistage). Si le test IGRA est indéterminé, le test doit être répété. Si le résultat reste indéterminé, le patient doit être considéré comme positif. Patients avec un test sérique de tuberculose IGRA positif mais une radiographie pulmonaire négative et sans symptômes cliniques évocateurs de tuberculose peuvent participer à l'étude après le début du traitement antituberculeux prophylactique standard selon les directives de traitement locales en vigueur. Un traitement prophylactique d'au moins 2 semaines est considéré comme nécessaire avant la participation à l'étude. Les patients ne doivent pas prendre de rifampicine en même temps que l'Upadacitinib.
8. Infection chronique par le virus de l'hépatite B. Lors du dépistage, l'AgHBs et les anti-HBc seront testés. Les patients qui sont positifs pour l'AgHBs seront exclus. En cas de négativité AgHBs, mais positivité anti-HBc, la participation à l'étude est possible si le test ADN-VHB est négatif et les tests de la fonction hépatique sont normaux.
9. Infection chronique par l'hépatite C (VHC) (acide ribonucléique (ARN) du VHC détectable chez tout sujet présentant des anticorps anti-VHC (HCV Ab) ou une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) confirmée par un test positif d'anticorps anti-VIH.
10. Sujets féminins qui allaitent, sont enceintes ou envisagent de devenir enceintes pendant l'étude ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Sujets atteints d'une maladie articulaire inflammatoire chronique (autre que PsO, PsA ou SpA) ou de maladies auto-immunes systémiques, par exemple, lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren, PR, syndrome de fatigue chronique sans équivoque ou fibromyalgie sans équivoque. Les sujets avec un diagnostic de maladie de Crohn ou de colite ulcéreuse sont autorisés tant qu'ils n'ont pas de maladie symptomatique active dans les 4 semaines précédant BL.

12. Traitement concomitant avec de puissants inducteurs ou inhibiteurs du cytochrome P450 3A (par exemple, kétoconazole, fluconazole, rifampicine, clarithromycine, millepertuis).

    Inhibiteurs puissants du CYP3A :

    • Bocéprévir
    • Cobicistat
    • Clarithromycine
    • Conivaptan
    • Pamplemousse (fruit ou jus)
    • Indinavir
    • Itraconazole
    • Kétoconazole
    • Lopinavir/Ritonavir
    • Mibéfradil
    • Néfazodone
    • Nelfinavir
    • Posaconazole
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Télaprévir
    • Télithromycine
    • Troléandomycine
    • Voriconazole

    Inducteurs puissants du CYP3A :

    • Carbamazépine
    • Phénytoïne
    • Rifampicine
    • Rifapentine
    • Millepertuis

    Des informations concernant les interactions médicamenteuses potentielles avec l'upadacitinib peuvent être trouvées dans la brochure de l'investigateur sur l'upadacitinib.

13. Traitement préalable par upadacitinib ou un autre inhibiteur de JAK ou TYK2.
14. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants des comprimés d'upadacitinib.
15. Traitement avec des stéroïdes intraveineux, intramusculaires ou intra-articulaires/périarticulaires ou intrarectaux dans les 4 semaines précédant la visite de référence ; traitement par stéroïdes oraux à une dose > 10 mg d'équivalent prednisolone par jour.
16. Le sujet ne doit pas avoir été traité avec un médicament expérimental de nature chimique ou biologique dans un délai minimum de 30 jours ou cinq demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude ou est actuellement inscrit dans une autre étude clinique interventionnelle.
17. Antécédent de prothèse articulaire infectée à tout moment, avec la prothèse toujours en place.
18. Tumeurs malignes réelles ou antécédents de tumeurs malignes avec traitement curatif dans les 5 ans précédant le dépistage, sauf carcinome épidermoïde non métastatique ou basocellulaire non métastatique du cutis ou carcinome in situ du col de l'utérus.
19. Un sujet présentant une affection pouvant affecter l'absorption d'un médicament par voie orale, par exemple une gastrectomie, une gastro-entéropathie diabétique cliniquement significative ou certains types de chirurgie bariatrique telle que le pontage gastrique. Les procédures telles que l’anneau gastrique, qui divise simplement l’estomac en chambres séparées, ne sont PAS exclusives.
20. Traumatisme important ou intervention chirurgicale dans les 4 semaines précédant le départ ou toute intervention chirurgicale élective planifiée pendant la période d'étude.
21. Preuve d'autres troubles gastro-intestinaux, hépatiques graves non contrôlés (albumine sérique <25 mg/l ou score de Child-Pugh > 10), rénaux, pulmonaires, cardiovasculaires, nerveux ou endocriniens.
22. Tout antécédent d'événement cardiovasculaire antérieur, y compris, mais sans s'y limiter, un accident vasculaire cérébral, un infarctus du myocarde, une pose de stent coronaire et un pontage aorto-coronaire.
23. Antécédents de thrombose et/ou de troubles hématologiques augmentant la propension à la thrombose.

24. Tout sujet qui a été vacciné avec des vaccins vivants ou atténués dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ou qui doit être vacciné avec ces vaccins à tout moment pendant le traitement ou dans les 4 semaines suivant la dernière dose du médicament à l'étude.

    • Des exemples de vaccins vivants comprennent, sans s’y limiter, les suivants :

      1. Grippe A vivante monovalente (H1N1) (intranasale) ;
      2. Grippe vivante trivalente saisonnière (intranasale);
      3. Zostavax (herpès zoster, vivant atténué);
      4. Rotavirus ;
      5. Varicelle (varicelle);
      6. Rougeole-oreillons-rubéole ou rougeole-oreillons-rubéole-varicelle ;
      7. Vaccin oral contre la polio ;
      8. Variole;
      9. Fièvre jaune;
      10. Bacille Calmette-Guérin ;
      11. Typhoïde (orale).
    • L'administration de vaccins inactivés (non réplicatifs) est autorisée avant ou pendant l'étude selon les directives de pratique locales. Des exemples de vaccins courants inactivés, anatoxines ou biosynthétiques comprennent, sans s'y limiter, le vaccin injectable contre la grippe, le vaccin antipneumococcique, le Shingrix (vaccin zona, recombinant, avec adjuvant), les vaccins contre la coqueluche (Tdap), le vaccin contre la variole du singe et le SRAS-CoV-2. (inactivé, ARNm, ARN). Dans la mesure du possible, les sujets ne doivent pas avoir reçu de vaccin contre le COVID-19 dans les 7 jours précédant la randomisation ou prévoir de recevoir un vaccin contre le COVID-19 dans les 7 premiers jours suivant le début du médicament à l'étude.

25. L’une des anomalies de laboratoire suivantes détectées lors du dépistage :

    1. Hémoglobine <8 g/dl ;
    2. Nombre absolu de neutrophiles <1,0 x 109/L (<1 000/mm3)
    3. Nombre absolu de lymphocytes <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Numération plaquettaire <100 x 109/L (<100 000/mm3).
26. Patients présentant des contre-indications à l'IRM, notamment, mais sans s'y limiter, la claustrophobie, les troubles épileptiques, la présence d'un appareil électronique implanté (par ex. stimulateur cardiaque, pompe à insuline, etc.) ou des implants métalliques dont la sécurité n'est pas connue pour l'IRM et des corps étrangers métalliques dans le corps du patient suspectés d'être ferromagnétiques, des tatouages ​​réalisés avec des peintures contenant du métal ou des tatouages ​​de grandes zones cutanées.