Um estudo para avaliar o impacto do upadacitinibe nos resultados da espondiloartrite em pacientes com artrite psoriática ativa (UP-SPOUT)

Critério de inclusão:

1. Sujeito ≥18 anos de idade na consulta de triagem.
2. O sujeito deve ser capaz de compreender e estar disposto a aderir a todos os requisitos do protocolo e assinar e datar voluntariamente um consentimento informado, aprovado por um Comitê de Ética Independente (IEC)/conselho de revisão institucional (IRB), antes do início de qualquer triagem ou estudo. procedimentos específicos.
3. Diagnóstico de AP pelo reumatologista responsável pelo tratamento.

4. Classificação da AP de acordo com os critérios CASPAR19: Doença articular inflamatória (articulação, coluna ou entese) E pelo menos 3 pontos das seguintes categorias:

   a) Evidência de psoríase: (Pontuação para um dos seguintes) i) Psoríase atual - 2 pontos (Doença psoriática da pele ou do couro cabeludo presente hoje, conforme avaliação de um dermatologista ou reumatologista) ii) História pessoal de psoríase - 1 ponto (Histórico de psoríase que pode ser obtida do sujeito, médico de família, dermatologista, reumatologista ou outro profissional de saúde qualificado) iii) História familiar de psoríase - 1 ponto (História de psoríase em parente de primeiro ou segundo grau de acordo com o relato do sujeito ) b) Distrofia ungueal psoriática - 1 ponto i) Distrofia ungueal psoriática típica, incluindo onicólise, corrosão e hiperqueratose, observada no exame físico atual c) Um teste negativo para fator reumatóide - 1 ponto i) Por qualquer método exceto látex, mas preferencialmente por ensaio imunoenzimático (ELISA) ou nefelometria, de acordo com o intervalo de referência do laboratório local d) Dactilite: (Pontuação para 1 dos seguintes) i) Dactilite atual - 1 ponto (Inchaço de um dedo inteiro) ii) História de dactilite - 1 ponto (história de dactilite registrada por um reumatologista) e) Evidência radiológica de nova formação óssea justa-articular - 1 ponto i) Ossificação mal definida perto das margens articulares (mas excluindo formação de osteófitos) em radiografias simples da mão ou do pé .

5. Evidências de envolvimento axial (por exemplo, inflamação ativa, alterações estruturais) que foram demonstradas por técnicas de imagem anteriores (por exemplo, radiografia, ressonância magnética, tomografia computadorizada) são consideradas indicativas de doença axial pela avaliação do leitor central (2 leitores e juiz).
6. A ressonância magnética de triagem/linha de base demonstra inflamação ativa definida na ressonância magnética de SIJ e/ou coluna vertebral (definição ASAS de ressonância magnética positiva e ≥4 quadrantes SIJ com BME e/ou ≥4 unidades vertebrais com BME (na ausência de doença degenerativa do disco nessas unidades descobrirtebrais com BME)) conforme determinado pelos leitores centrais.
7. Presença de dor crônica nas costas nos 3 meses anteriores à triagem.
8. Doença ativa definida por um valor BASDAI ≥4 e pontuação TBP ≥4 (em uma escala NRS de 0 a 10) na triagem e no início do estudo.
9. História de resposta inadequada a pelo menos dois AINEs diferentes durante um período de 4 semanas no total nas doses máximas recomendadas ou toleradas, ou intolerância/indicação (por exemplo, reação alérgica, sintomas ou sinais gastrointestinais, hipertensão arterial grave, etc.) para AINEs.

10. Para todas as mulheres com potencial para engravidar: não devem ter um teste de gravidez sérico positivo na visita de triagem e devem ter um teste de gravidez de urina negativo na linha de base antes da primeira dose do medicamento do estudo (as práticas locais podem exigir testes de gravidez no soro na linha de base) . Indivíduos com teste de gravidez sérico limítrofe na triagem devem ter ausência de suspeita clínica de gravidez ou outras causas patológicas de resultados limítrofes e um teste sérico de gravidez ≥3 dias depois para documentar a falta contínua de um resultado positivo (a menos que proibido pelos requisitos locais).

    1. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem praticar pelo menos 1 método de controle de natalidade especificado pelo protocolo que seja eficaz desde o Dia de Estudo 1 até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo (as práticas locais podem exigir 2 métodos de controle de natalidade). Mulheres sem potencial para engravidar não precisam usar métodos anticoncepcionais.

    2. As mulheres não devem estar grávidas, amamentando ou pensando em engravidar durante o estudo e por aproximadamente 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres devem se comprometer com um dos seguintes métodos de controle de natalidade altamente eficaz:

       • Controle de natalidade hormonal combinado (contendo estrogênio e progestagênio) (oral, intravaginal, transdérmico, injetável) associado à inibição da ovulação iniciada pelo menos 30 dias antes da linha de base do estudo.
       • Controle de natalidade hormonal apenas com progestagênio (oral, injetável, implantável) associado à inibição da ovulação iniciada pelo menos 30 dias antes da linha de base do estudo.
       • Oclusão/ligadura tubária bilateral (pode ser via histeroscopia, desde que uma histerossalpingografia confirme o sucesso do procedimento) (Para o Japão: apenas laqueadura tubária bilateral).
       • Dispositivo intrauterino (DIU).
       • Sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU).
       • Parceiro sexual vasectomizado (o parceiro recebeu confirmação médica do sucesso cirúrgico da vasectomia e é o único parceiro sexual do sujeito do estudo).
       • Praticar a verdadeira abstinência (a menos que não seja aceitável pelas práticas locais), definida como: abster-se de relações heterossexuais quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são aceitáveis).

11. Se exigido pelas práticas locais, as mulheres com potencial para engravidar devem comprometer-se a usar 2 métodos contraceptivos (2 métodos altamente eficazes ou 1 método altamente eficaz combinado com 1 método eficaz). Os métodos eficazes de controle de natalidade são os seguintes:

    • Contracepção hormonal oral apenas com progestagénio, onde a inibição da ovulação não é o principal modo de acção, iniciada pelo menos 30 dias antes da linha de base.
    • Preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida.
    • Boné, diafragma ou esponja com espermicida.
    • Uma combinação de preservativo masculino com tampa, diafragma ou esponja com espermicida (método de dupla barreira).
    • Em casos questionáveis ​​de estado de menopausa, uma amostra de sangue com níveis simultâneos de hormônio folículo estimulante (FSH) acima de 40 U/le estradiol abaixo de 30 pg/ml é confirmatória.
12. Os indivíduos que tomam regularmente AINEs ou analgésicos (incluindo opioides leves) como parte de sua terapia com APs devem estar em um regime de dose/dose estável por pelo menos 14 dias antes da consulta inicial. Se entrar no estudo com tramadol concomitante, combinação de acetaminofeno/paracetamol e codeína ou combinação de acetaminofeno/paracetamol e hidrocodona e/ou analgésicos não opioides, o indivíduo deve estar em dose(s) estável(s) por pelo menos 14 dias antes da linha de base Visita. No entanto, o sujeito não deve ter usado analgésicos opioides (exceto para combinação de acetaminofeno/paracetamol e codeína ou combinação de acetaminofeno/paracetamol e hidrocodona que são permitidos) nos 14 dias anteriores à visita BL.
13. Os indivíduos que tomam corticosteroides orais devem tomar uma dose média diária e estável de ≤10mg/dia de prednisona ou equivalente por pelo menos 14 dias antes da consulta inicial.
14. Indivíduos que tomam terapias tópicas (por exemplo, JAKi tópico, preparações de ácido salicílico, corticosteróides, retinóides) são permitidos, mas devem estar em uma dose estável pelo menos 4 semanas antes da visita ao BL.

15. Os indivíduos que entram no estudo com os seguintes csDMARDs concomitantes devem estar em uma dose estável conforme indicado abaixo por pelo menos 28 dias antes da visita inicial (no caso de eliminação com leflunomida deve ser de 8 semanas ou 4 semanas com uma eliminação padrão de colestiramina) . Uma combinação de até 2 csDMARDs de base é permitida, EXCETO a combinação de metotrexato (MTX) e leflunomida.

    • MTX (≤ 25 mg/semana); ou
    • Sulfassalazina (SSZ) (≤ 3 g/dia); ou
    • Hidroxicloroquina (≤ 400 mg/dia); ou
    • Cloroquina (≤ 250 mg/dia); ou
    • Leflunomida (≤ 20 mg/dia); ou
    • Apremilaste (≤ 60 mg/dia)

16. Os indivíduos devem ter sido tratados por ≥ 3 meses consecutivos antes da entrada no estudo com terapia DMARD (incluindo csDMARD e/ou bDMARD) e/ou por ≥ 4 semanas de terapia com AINE (se csDMARDs não forem indicados para sua doença axial, de acordo com rótulo local do produto para PSA, ou nr-axSpA/AS para o subconjunto com doença puramente axial), mas continuam a exibir SpA ativa, ou tiveram que descontinuar o tratamento anterior com DMARD e/ou AINE devido a intolerabilidade ou toxicidade, independentemente da duração do tratamento.

    1. Indivíduos recrutados na Europa: Os indivíduos devem ter sido previamente tratados com um ou mais DMARD (csDMARD conforme definido no critério de inclusão 15, e/ou bDMARD) e considerados respondedores inadequados e/ou intolerantes.
    2. Sujeitos recrutados nos EUA: Os sujeitos devem ser TNFi-IR. Neste estudo, uma terapia IR para TNFi será definida como pacientes que descontinuam o TNFi devido à falta de eficácia com base na avaliação ou intolerância dos investigadores (independentemente da duração do tratamento).

    3. Indivíduos recrutados no Canadá: Os indivíduos devem ter sido tratados anteriormente com um ou mais DMARD (csDMARD conforme definido no critério de inclusão 15 e/ou bDMARD) e considerados respondedores inadequados e/ou intolerantes.

       • Até 20 pacientes apresentando doença puramente axial e psoríase atual (no momento da triagem) podem ser incluídos no estudo. Esses pacientes podem ter tido histórico de envolvimento articular, mas atualmente não necessitam de terapia com csDMARD. Para serem considerados elegíveis, estes pacientes devem atender aos critérios de classificação ASAS para axSpA e aos critérios CASPAR, bem como a todos os outros critérios de inclusão/exclusão, incluindo resposta inadequada a 2 AINEs (critério de inclusão nº 9 - todos os países), bioDMARD (Canadá) e TNFi (EUA). Os critérios de classificação ASAS para axSpA são fornecidos no Apêndice A.
17. Se os indivíduos estiverem atualmente em terapia com bioDMARD, eles podem ser recrutados após um período de eliminação apropriado do bioDMARD antes da ressonância magnética de triagem. A exposição prévia a um bioDMARD é permitida para não mais que 75 indivíduos, e a exposição prévia a um segundo bioDMARD é permitida para não mais que 30 indivíduos (um bioDMARD deve incluir TNFi para pacientes dos EUA). Os períodos de eliminação são os seguintes: 4 semanas para Etanercept, 8 semanas para Infliximab, 10 semanas para Adalimumab, Golimumab, Certolizumab e Ixekizumab, 12 semanas para Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab e Abatacept, e 20 semanas para Risankizumab. No entanto, os indivíduos não devem interromper sua terapia biológica anterior bem-sucedida apenas para serem incluídos neste estudo. Para pacientes intolerantes ao bioDMARD e que não estejam em tratamento, um período de eliminação pode não ser necessário.

Critério de exclusão:

1. Infecção(ões) ativa(s) que requerem tratamento com antiinfecciosos parenterais dentro de 30 dias, ou antiinfecciosos orais dentro de 14 dias antes da visita inicial; Infecção crônica recorrente e/ou infecção viral ativa que, com base na avaliação clínica do investigador, torna o sujeito um candidato inadequado para o estudo.
2. COVID-19 confirmado: a consulta inicial deve ser de pelo menos 14 dias após o início dos sinais/sintomas ou teste SARS-CoV-2 positivo; os sintomáticos devem estar recuperados, definido como resolução da febre sem uso de antitérmicos e melhora dos sintomas;
3. Suspeita de COVID-19: indivíduos com sinais/sintomas sugestivos de COVID-19, exposição conhecida ou comportamento de alto risco devem ser submetidos a testes moleculares (por exemplo, PCR) para descartar infecção por SARS-CoV-2 ou devem permanecer assintomáticos por 14 dias a partir de uma exposição potencial;
4. História de herpes zoster recorrente (mais de um episódio) ou herpes zoster disseminado/multidermatomal (um único episódio) ou herpes simples disseminado (um único episódio).
5. Imunodeficiência primária ou secundária.
6. Sinais e sintomas clínicos atuais sugestivos de tuberculose.
7. Teste sérico do Tuberculosis Interferon Gamma Release Assay (IGRA) e radiografia de tórax anormal (radiografia positiva) sugestiva de tuberculose passada ou presente (ambos na triagem, podem ser aceitos se realizados dentro de 180 dias antes da triagem). Se o teste IGRA for indeterminado, o teste deverá ser repetido. Se permanecer indeterminado o paciente deve ser considerado positivo. Pacientes com teste sérico IGRA para tuberculose positivo, mas radiografia de tórax negativa e sem sintomas clínicos sugestivos de tuberculose podem participar do estudo após o início do tratamento antituberculoso profilático padrão de acordo com as diretrizes locais atuais de tratamento. Pelo menos 2 semanas de tratamento profilático são consideradas necessárias antes da participação no estudo. Os pacientes não devem tomar rifampicina concomitantemente com Upadacitinib.
8. Infecção crônica pelo vírus da hepatite B. Na triagem serão testados HBsAg e anti-HBc. Pacientes HBsAg positivos serão excluídos. Em caso de negatividade para HBsAg, mas positividade para anti-HBc, a participação no estudo é possível se o teste HBV-DNA for negativo e os testes de função hepática forem normais.
9. Infecção crônica por hepatite C (HCV) (ácido ribonucleico (RNA) do HCV detectável em qualquer indivíduo com anticorpo anti-HCV (HCV Ab) ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) confirmada por teste de anticorpo anti-HIV positivo.
10. Mulheres que estão amamentando, grávidas ou que planejam engravidar durante o estudo ou dentro de 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
11. Indivíduos com doença articular inflamatória crônica (exceto PsO ou PsA ou SpA) ou doenças autoimunes sistêmicas, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, AR, síndrome de fadiga crônica inequívoca ou fibromialgia inequívoca. Indivíduos com diagnóstico de doença de Crohn ou colite ulcerativa são permitidos, desde que não apresentem doença sintomática ativa nas 4 semanas anteriores ao BL.

12. Tratamento concomitante com indutores ou inibidores fortes do citocromo P450 3A (por exemplo, cetoconazol, fluconazol, rifampicina, claritromicina, erva de São João).

    Inibidores fortes do CYP3A:

    • Boceprevir
    • Cobicistat
    • Claritromicina
    • Conivaptano
    • Toranja (fruta ou suco)
    • Indinavir
    • Itraconazol
    • Cetoconazol
    • Lopinavir/Ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodona
    • Nelfinavir
    • Posaconazol
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Telaprevir
    • Telitromicina
    • Troleandomicina
    • Voriconazol

    Indutores fortes de CYP3A:

    • Carbamazepina
    • Fenitoína
    • Rifampicina
    • Rifapentina
    • Erva de São João

    Informações sobre possíveis interações medicamentosas com upadacitinibe podem ser encontradas no folheto do investigador de upadacitinibe.

13. Tratamento prévio com upadacitinib ou outro inibidor de JAK ou inibidor de TYK2.
14. História de hipersensibilidade a qualquer componente dos comprimidos de upadacitinib.
15. Tratamento com esteróides intravenosos, intramusculares ou intra-articulares/periarticulares ou intra-retais nas 4 semanas anteriores à consulta inicial; tratamento com esteróides orais em uma dose> 10 mg equivalente de prednisolona por dia.
16. O sujeito não deve ter sido tratado com qualquer medicamento experimental de natureza química ou biológica dentro de um mínimo de 30 dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo ou está atualmente inscrito em outro estudo clínico intervencionista.
17. História de prótese articular infectada em qualquer momento, com a prótese ainda in situ.
18. Malignidades reais ou história de malignidades com tratamento curativo nos 5 anos anteriores à triagem, exceto células escamosas não metastáticas ou carcinoma basocelular da cútis tratado com sucesso ou carcinoma in situ do colo do útero.
19. Um sujeito com qualquer condição que possivelmente afete a absorção oral do medicamento, por exemplo, gastrectomia, gastroenteropatia diabética clinicamente significativa ou certos tipos de cirurgia bariátrica, como bypass gástrico. Procedimentos como a banda gástrica, que simplesmente divide o estômago em câmaras separadas, NÃO são excludentes.
20. Trauma significativo ou procedimento cirúrgico nas 4 semanas anteriores ao início do estudo ou qualquer cirurgia eletiva pré-planejada durante o período do estudo.
21. Evidência de outros distúrbios gastrointestinais, hepáticos graves não controlados (albumina sérica <25 mg/l ou Child-Pugh-Score >10), renais, pulmonares, cardiovasculares, nervosos ou endócrinos.
22. Qualquer história de evento cardiovascular prévio, incluindo, entre outros, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, implante de stent coronário e cirurgia de revascularização do miocárdio.
23. História de trombose e/ou distúrbio hematológico aumentando a propensão à trombose.

24. Qualquer sujeito que tenha sido vacinado com vacinas vivas ou atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou que deva ser vacinado com essas vacinas a qualquer momento durante o tratamento ou dentro de 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo.

    • Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não estão limitados a, as seguintes:

      1. Influenza A viva monovalente (H1N1) (intranasal);
      2. Influenza viva sazonal trivalente (intranasal);
      3. Zostavax (herpes zoster, vivo atenuado);
      4. Rotavírus;
      5. Varicela (catapora);
      6. Sarampo-caxumba-rubéola ou sarampo-caxumba-rubéola-varicela;
      7. Vacina oral contra poliomielite;
      8. Varíola;
      9. Febre amarela;
      10. Bacilo Calmette-Guérin;
      11. Febre tifóide (oral).
    • A administração de vacinas inativadas (não replicantes) é permitida antes ou durante o estudo de acordo com as diretrizes práticas locais. Exemplos de vacinas comuns que são inativadas, toxóides ou biossintéticas incluem, mas não estão limitadas a, vacina injetável contra influenza, pneumocócica, Shingrix (vacina zoster, recombinante, com adjuvante), vacinas contra coqueluche (Tdap), vacina contra varíola de macaco e SARS-CoV-2. (inativado, mRNA, RNA). Sempre que possível, os indivíduos não devem ter recebido vacinação contra COVID-19 nos 7 dias anteriores à randomização ou planejar receber vacinação contra COVID-19 nos primeiros 7 dias após o início do medicamento do estudo.

25. Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais detectadas na triagem:

    1. Hemoglobina <8 g/dl;
    2. Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L (<1000/mm3)
    3. Contagem absoluta de linfócitos <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Contagem de plaquetas <100 x 109/L (<100.000/mm3).
26. Pacientes com contraindicações para ressonância magnética, incluindo, mas não se limitando a, claustrofobia, distúrbios convulsivos, presença de um dispositivo eletrônico implantado (por exemplo, marca-passo cardíaco, bomba de insulina, etc.) ou implantes metálicos não conhecidos por serem seguros para ressonância magnética e corpos estranhos metálicos no corpo do paciente suspeitos de serem ferromagnéticos, tatuagens realizadas com tintas contendo metal ou tatuagens em grandes áreas da pele.