Tutkimus upadasitinibin vaikutuksen arvioimiseksi nivelpsoriaasin tuloksiin potilailla, joilla on aktiivinen nivelpsoriaasi (UP-SPOUT)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kohde ≥18-vuotias seulontakäynnillä.
2. Tutkittavan on kyettävä ymmärtämään ja olemaan halukas noudattamaan kaikkia protokollan vaatimuksia sekä vapaaehtoisesti allekirjoittamaan ja päivättävä tietoinen suostumus, jonka on hyväksynyt riippumaton eettinen komitea (IEC) / instituution arviointilautakunta (IRB), ennen minkään seulonnan tai tutkimuksen aloittamista. erityisiä menettelyjä.
3. PsA-diagnoosin hoitava reumatologi.

4. PsA:n luokitus CASPAR-kriteerien mukaan19: Tulehduksellinen nivelsairaus (nivel-, selkäranka- tai suolisairaus) JA vähintään 3 pistettä seuraavista luokista:

   a) Todisteet psoriaasista: (pistemäärä yhdestä seuraavista) i) Nykyinen psoriaasi - 2 pistettä (Ihotautilääkärin tai reumatologin arvioima psoriaattinen iho- tai päänahan sairaus tällä hetkellä) ii) Henkilökohtainen psoriaasin historia - 1 piste psoriaasi, jonka voi saada tutkittavalta, perhelääkäriltä, ​​ihotautilääkäriltä, ​​reumatologilta tai muulta pätevältä terveydenhuollon tarjoajalta) iii) Psoriaasin perhehistoria - 1 piste (psoriaasihistoria ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisella tutkittavan raportin mukaan ) b) Psoriaattinen kynsidystrofia - 1 piste i) Tyypillinen kynsien psoriaattinen dystrofia, mukaan lukien kynsien kynsitulehdus, pistelyö ja hyperkeratoosi, havaittu nykyisessä fyysisessä tutkimuksessa c) Negatiivinen testi reumatekijälle - 1 piste i) Millä tahansa menetelmällä paitsi lateksilla, mutta mieluiten entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA) tai nefelometrialla paikallisen laboratorion vertailualueen mukaan d) Daktyliitti: (Pistemäärä yhdelle seuraavista) i) Nykyinen sormentulehdus - 1 piste (koko sormen turvotus) ii) Aiempi daktyliitti - 1 piste (Reumatologin kirjaama daktyliitin historia) e) Radiologiset todisteet juxta-nivelen uuden luun muodostumisesta - 1 piste i) Epäselvä luutuminen lähellä nivelreunoja (ei kuitenkaan osteofyytin muodostumista) tavallisissa käden tai jalan röntgenkuvissa .

5. Näyttöä aksiaalisesta osallisuudesta (esim. aktiivinen tulehdus, rakenteelliset muutokset), jotka on osoitettu aikaisemmilla kuvantamistekniikoilla (esim. radiografia, MRI, CT), pidetään keskuslukijaarvioinnissa (2 lukijaa ja tuomari) osoittavan aksiaalista sairautta.
6. Seulonta/perus-MRI osoittaa selkeän aktiivisen tulehduksen SIJ:n ja/tai selkärangan magneettikuvauksessa (ASAS-määritelmä positiiviselle MRI:lle ja ≥4 SIJ-kvadrantille BME:llä ja/tai ≥4 nikamayksikköä BME:llä (jos levyn rappeuttavaa sairautta ei ole havaittu näissä nikamayksiköissä) BME:n kanssa)) keskuslukijoiden määrittämänä.
7. Krooninen selkäkipu 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
8. Aktiivinen sairaus määriteltynä BASDAI-arvolla ≥4 ja TBP-pisteellä ≥4 (0-10 NRS-asteikolla) seulonnassa ja lähtötilanteessa.
9. Anamneesissa riittämätön vaste vähintään kahdelle erilaiselle tulehduskipulääkkeelle neljän viikon aikana yhteensä suurin suositelluilla tai siedetyillä annoksilla, tai intoleranssi/vasta-aihe (esim. allerginen reaktio, maha-suolikanavan oireet tai merkit, vaikea valtimoverenpaine jne.) tulehduskipulääkkeet.

10. Kaikille hedelmällisessä iässä oleville naisille: ei saa olla positiivista seerumin raskaustestiä seulontakäynnillä ja virtsan raskaustestin on oltava negatiivinen lähtötasolla ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (paikalliset käytännöt saattavat edellyttää seerumin raskaustestin suorittamista lähtötilanteessa) . Koehenkilöillä, joilla on seulonnan yhteydessä rajaseerumin raskaustesti, ei ole kliinistä epäilyä raskaudesta tai muista rajatulosten patologisista syistä, ja seerumin raskaustestin on oltava vähintään 3 päivää myöhemmin positiivisen tuloksen jatkuvan puutteen dokumentoimiseksi (elleivät paikalliset vaatimukset sitä kiellä).

    1. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden on harjoitettava vähintään yhtä protokollan mukaista ehkäisymenetelmää, joka on tehokas tutkimuspäivästä 1 aina vähintään 30 päivään tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen (paikalliset käytännöt voivat vaatia kahta ehkäisymenetelmää). Naishenkilöiden, jotka eivät ole raskaana, ei tarvitse käyttää ehkäisyä.

    2. Naiset eivät saa olla raskaana, imettää tai harkita raskautta tutkimuksen aikana ja noin 30 päivään viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Naisten on sitouduttava johonkin seuraavista erittäin tehokkaan ehkäisyn menetelmistä:

       • Yhdistetty (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen, injektoitava), joka liittyy ovulaation estoon, aloitettiin vähintään 30 päivää ennen tutkimuksen lähtötasoa.
       • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, injektoitava, implantoitava), joka liittyy ovulaation estoon, aloitettiin vähintään 30 päivää ennen tutkimuksen lähtötasoa.
       • Kahdenvälinen munanjohtimien tukos/ligaatio (voi olla hysteroskoopia, jos hysterosalpingogrammi vahvistaa toimenpiteen onnistumisen) (Japani: vain kahdenvälinen munanjohtimien ligaatio).
       • Kohdunsisäinen laite (IUD).
       • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS).
       • Sukupuolikumppani, jolle on tehty vasektomia (kumppani on saanut lääketieteellisen vahvistuksen vasektomian kirurgisesta onnistumisesta ja on koehenkilön ainoa seksikumppani).
       • Harjoittele todellista raittiutta (ellei se ole paikallisten käytäntöjen mukaan hyväksyttävää), joka määritellään seuraavasti: pidättäytyminen heteroseksuaalisesta yhdynnästä, kun tämä on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa (säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja peruuttamista ei hyväksytä).

11. Jos paikallisten käytäntöjen mukaan niin vaaditaan, hedelmällisessä iässä olevien naisten on sitouduttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (joko 2 erittäin tehokasta menetelmää tai 1 erittäin tehokas menetelmä yhdistettynä 1 tehokkaaseen menetelmään). Tehokkaat ehkäisymenetelmät ovat seuraavat:

    • Pelkästään progestiinia sisältävä oraalinen hormonaalinen ehkäisy, jossa ovulaation estäminen ei ole ensisijainen vaikutustapa, aloitettiin vähintään 30 päivää ennen lähtötasoa.
    • Miesten tai naisten kondomi spermisidillä tai ilman.
    • Korkki, kalvo tai sieni, jossa on spermisidiä.
    • Yhdistelmä mieskondomia korkilla, kalvolla tai sienellä, jossa on spermisidiä (kaksoisestemenetelmä).
    • Vaihdevuosien kyseenalaisissa tapauksissa verinäyte, jossa on samanaikaisesti follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso yli 40 U/l ja estradioli alle 30 pg/ml, on vahvistava.
12. Potilaiden, jotka käyttävät säännöllisesti tulehduskipulääkkeitä tai kipulääkkeitä (mukaan lukien lieviä opioideja) osana PsA-hoitoaan, on oltava vakaalla annoksella/annosohjelmalla vähintään 14 päivää ennen lähtökohtaista käyntiä. Jos osallistutaan tutkimukseen samanaikaisella tramadolilla, asetaminofeenin/parasetamolin ja kodeiinin yhdistelmällä tai asetaminofeenin/parasetamolin ja hydrokodonin yhdistelmällä ja/tai ei-opioidikipulääkkeillä, henkilön on oltava vakaalla annoksella (annoksilla) vähintään 14 päivää ennen lähtötasoa Vierailla. Tutkittava ei kuitenkaan saa olla käyttänyt opioidikipulääkettä (paitsi asetaminofeenin/parasetamolin ja kodeiinin yhdistelmää tai asetaminofeenin/parasetamolin ja hydrokodonin yhdistelmää, jotka ovat sallittuja) 14 päivää ennen BL-käyntiä.
13. Oraalisia kortikosteroideja käyttävien potilaiden keskimääräisen päivittäisen ja vakaan annoksen on oltava ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa vähintään 14 päivää ennen peruskäyntiä.
14. Paikallisia hoitoja (esim. paikallinen JAKi, salisyylihappovalmisteet, kortikosteroidit, retinoidit) saavat henkilöt ovat sallittuja, mutta heidän on oltava vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen BL-käyntiä.

15. Koehenkilöiden, jotka osallistuvat tutkimukseen seuraavilla samanaikaisilla csDMARD-lääkkeillä, on oltava stabiililla annoksella, kuten alla on osoitettu, vähintään 28 päivää ennen lähtökohtaista käyntiä (jos Leflunomidin huuhtoutumisaika on oltava joko 8 viikkoa tai 4 viikkoa normaalilla kolestyramiinihuuhtelulla) . Enintään 2 tausta-csDMARD:n yhdistelmä on sallittu, PAITSI metotreksaatin (MTX) ja leflunomidin yhdistelmää.

    • MTX (< 25 mg/viikko); tai
    • Sulfasalatsiini (SSZ) (≤ 3 g/päivä); tai
    • Hydroksiklorokiini (≤ 400 mg/päivä); tai
    • Klorokiini (≤ 250 mg/päivä); tai
    • Leflunomidi (≤ 20 mg/vrk); tai
    • Apremilast (≤ 60 mg/vrk)

16. Koehenkilöitä on täytynyt hoitaa ≥ 3 peräkkäistä kuukautta ennen tutkimukseen tuloa DMARD-hoidolla (mukaan lukien csDMARD ja/tai bDMARD) ja/tai ≥ 4 viikkoa NSAID-hoidolla (jos csDMARD-lääkkeitä ei ole tarkoitettu heidän aksiaaliseen sairauteensa paikallinen tuotemerkintä PSA:lle tai nr-axSpA/AS alaryhmälle, jolla on puhtaasti aksiaalinen sairaus), mutta joilla on edelleen aktiivinen SpA tai joutunut keskeyttämään aiempi DMARD- ja/tai NSAID-hoito sietämättömyyden tai toksisuuden vuoksi, hoidon kestosta riippumatta.

    1. Euroopassa rekrytoidut koehenkilöt: Tutkittavien on täytynyt olla aiemmin hoidettu yhdellä tai useammalla DMARD:lla (csDMARD, kuten on määritelty sisällyttamiskriteerissä 15, ja/tai bDMARD) ja heidän on katsottava olevan riittämättömät vasteet ja/tai intoleranssit.
    2. Yhdysvalloissa rekrytoidut koehenkilöt: Tutkittavien on oltava TNFi-IR. Tässä tutkimuksessa IR-TNFi-hoito määritellään potilaiksi, jotka keskeyttävät TNFi:n tehon puutteen vuoksi tutkijoiden arvion tai intoleranssin perusteella (hoidon kestosta riippumatta).

    3. Kanadassa rekrytoidut koehenkilöt: Potilaiden on täytynyt olla aiemmin hoidettu yhdellä tai useammalla DMARD:lla (csDMARD, joka on määritelty sisällyttämiskriteerissä 15, ja/tai bDMARD) ja heidän on katsottava olevan riittämättömät vasteet ja/tai intoleranssit.

       • Tutkimukseen voidaan ottaa mukaan jopa 20 potilasta, joilla on puhtaasti aksiaalinen sairaus ja nykyinen psoriaasi (seulonnan aikaan). Näillä potilailla on saattanut olla nivelvaurioita, mutta he eivät tällä hetkellä tarvitse csDMARD-hoitoa. Jotta nämä potilaat olisivat kelvollisia, heidän on täytettävä sekä axSpA- että CASPAR-kriteerit ASAS-luokituskriteerit sekä kaikki muut sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, mukaan lukien riittämätön vaste kahdelle tulehduskipulääkkeelle (sisällytyskriteeri #9 - kaikki maat), bioDMARD (Kanada) ja TNFi (USA). AxSpA:n ASAS-luokituskriteerit on esitetty liitteessä A.
17. Jos koehenkilöt saavat parhaillaan bioDMARD-hoitoa, heidät voidaan värvätä asianmukaisen bioDMARD-hoitojakson jälkeen ennen seulonta-MRI:tä. Aiempi altistuminen bioDMARD:lle on sallittu korkeintaan 75 potilaalle, ja aikaisempi altistuminen toiselle bioDMARD:lle on sallittu enintään 30 potilaalle (yhdessä bioDMARDissa on oltava TNFi yhdysvaltalaispotilaille). Huuhtoutumisajat ovat seuraavat: 4 viikkoa etanerseptillä, 8 viikkoa infliksimabilla, 10 viikkoa adalimumabilla, golimumabilla, sertolitsumabilla ja iksekitsumabilla, 12 viikkoa ustekinumabilla, secukinumabilla, guselkumabilla ja abataseptilla ja 20 viikkoa risankitsumabilla. Koehenkilöiden ei kuitenkaan pitäisi keskeyttää aiempaa onnistunutta biologista terapiaansa vain tullakseen mukaan tähän tutkimukseen. Potilaille, jotka eivät siedä bioDMARDia eivätkä saa tällaista hoitoa, huuhtoutumisaika ei välttämättä ole tarpeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen infektio(t), jotka vaativat hoitoa parenteraalisilla infektiolääkkeillä 30 päivän sisällä tai suun kautta otetuilla infektiolääkkeillä 14 päivän sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä; Krooninen toistuva infektio ja/tai aktiivinen virusinfektio, joka tekee tutkijan kliinisen arvion perusteella sopimattoman ehdokkaan tutkimukseen.
2. Vahvistettu COVID-19: peruskäynnin on oltava vähintään 14 päivää merkkien/oireiden alkamisesta tai positiivisesta SARS-CoV-2-testistä; oireellisten koehenkilöiden on oltava toipuneet, mikä määritellään kuumeen häviämiseksi ilman antipyreettisten lääkkeiden käyttöä ja oireiden paranemista;
3. Epäilty COVID-19: henkilöille, joilla on COVID-19:ään viittaavia merkkejä/oireita, tiedossa oleva altistuminen tai korkean riskin käyttäytyminen, tulee tehdä molekyylitesti (esim. PCR) SARS-CoV-2-infektion sulkemiseksi pois tai heidän on oltava oireettomia 14 päivän ajan alkaen. mahdollinen altistuminen;
4. Aiemmin toistuva (useampi kuin yksi jakso) herpes zoster tai disseminoitunut/multidermatomaalinen (yksi jakso) herpes zoster tai disseminoitunut (yksi jakso) herpes simplex.
5. Primaarinen tai sekundaarinen immuunipuutos.
6. Nykyiset kliiniset merkit ja oireet, jotka viittaavat tuberkuloosiin.
7. Tuberkuloosi Interferon Gamma Release Assay (IGRA) seerumitesti ja epänormaali rintakehän röntgenkuva (positiivinen röntgenkuva), joka viittaa menneeseen tai nykyiseen tuberkuloosiin (molemmat seulonnassa, voidaan hyväksyä, jos se tehdään 180 päivän sisällä ennen seulontaa). Jos IGRA-testi on epämääräinen, testi on toistettava. Jos se pysyy epämääräisenä, potilasta on pidettävä positiivisena. Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on positiivinen tuberkuloosi-IGRA-seerumitesti mutta negatiivinen rintakehän röntgenkuvaus ja joilla ei ole tuberkuloosiin viittaavia kliinisiä oireita. Vähintään 2 viikon profylaktinen hoito katsotaan tarpeelliseksi ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaat eivät saa ottaa rifampiinia samanaikaisesti upadacitinibin kanssa.
8. Hepatiitti B -viruksen aiheuttama krooninen infektio. Seulonnassa testataan HBsAg ja anti-HBc. Potilaat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, suljetaan pois. HBsAg-negatiivisuuden, mutta anti-HBc-positiivisuuden tapauksessa tutkimukseen osallistuminen on mahdollista, jos HBV-DNA-testi on negatiivinen ja maksan toimintakokeet ovat normaaleja.
9. Krooninen hepatiitti C (HCV) -infektio (HCV ribonukleiinihappo (RNA) havaittavissa millä tahansa henkilöllä, jolla on anti-HCV-vasta-aine (HCV Ab), tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on vahvistettu positiivisella anti-HIV-vasta-ainetestillä.
10. Naispuoliset koehenkilöt, jotka imettävät, raskaana tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 4 viikon sisällä viimeisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
11. Potilaat, joilla on krooninen tulehduksellinen nivelsairaus (muu kuin PsO tai PsA tai SpA) tai systeemiset autoimmuunisairaudet, esim. systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, nivelreuma, yksiselitteinen krooninen väsymysoireyhtymä tai yksiselitteinen fibromyalgia. Potilaat, joilla on diagnosoitu Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, ovat sallittuja niin kauan kuin heillä ei ole aktiivista oireenmukaista sairautta 4 viikon aikana ennen BL:tä.

12. Samanaikainen hoito sytokromi P450 3A:n vahvoilla induktoreilla tai estäjillä (esim. ketokonatsoli, flukonatsoli, rifampisiini, klaritromysiini, mäkikuisma).

    Vahvat CYP3A:n estäjät:

    • Boceprevir
    • Cobicistat
    • Klaritromysiini
    • Conivaptan
    • Greippi (hedelmä tai mehu)
    • Indinavir
    • Itrakonatsoli
    • Ketokonatsoli
    • Lopinavir/Ritonavir
    • Mibefradiili
    • Nefatsodoni
    • Nelfinaviiri
    • Posakonatsoli
    • Ritonaviiri
    • Sakinaviiri
    • Telaprevir
    • Telitromysiini
    • Troleandomysiini
    • Vorikonatsoli

    Vahvat CYP3A:n indusoijat:

    • Karbamatsepiini
    • Fenytoiini
    • Rifampiini
    • Rifapentiini
    • mäkikuisma

    Tietoja mahdollisista lääkkeiden yhteisvaikutuksista upadasitinibin kanssa löytyy upadasitinibin tutkijan esitteestä.

13. Aiempi hoito upadasitinibillä tai muulla JAK-estäjillä tai TYK2-estäjillä.
14. Aiempi yliherkkyys jollekin upadasitinibitablettien aineosalle.
15. Hoito suonensisäisillä, lihaksensisäisillä tai nivelensisäisillä/periartikulaarisilla tai peräsuolensisäisillä steroideilla 4 viikon sisällä ennen lähtökohtaista käyntiä; hoito suun kautta otetuilla steroideilla annoksella > 10 mg prednisolonia ekvivalenttia päivässä.
16. Potilasta ei saa olla hoidettu millään kemiallisella tai biologisella tutkimuslääkkeellä vähintään 30 päivän tai viiden puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai hän on tällä hetkellä mukana toisessa kliinisessä interventiotutkimuksessa.
17. Infektoituneen nivelproteesi historia milloin tahansa, proteesin ollessa edelleen paikallaan.
18. Todelliset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joihin on hoidettu parantavaa hoitoa 5 vuoden aikana ennen seulontaa, paitsi onnistuneesti hoidettu ei-metastaattinen levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan karsinooma in situ.
19. Kohde, jolla on mikä tahansa tila, joka mahdollisesti vaikuttaa suun kautta otetun lääkkeen imeytymiseen, esim. mahalaukun poisto, kliinisesti merkittävä diabeettinen gastroenteropatia tai tietyntyyppiset bariatriset leikkaukset, kuten mahalaukun ohitusleikkaus. Toimenpiteet, kuten mahalaukun sidonta, joka yksinkertaisesti jakaa mahalaukun erillisiin kammioihin, EIVÄT ole poissulkevia.
20. Merkittävä trauma tai leikkaustoimenpide 4 viikon sisällä ennen lähtötilannetta tai mikä tahansa ennalta suunniteltu elektiivinen leikkaus tutkimusjakson aikana.
21. Todisteita muista vakavista kontrolloimattomista ruoansulatuskanavan, maksan (seerumin albumiini <25 mg/l tai Child-Pugh-pistemäärä >10), munuaisten, keuhkojen, sydän- ja verisuoni-, hermosto- tai endokriinisistä häiriöistä.
22. Mikä tahansa aikaisempi sydän- ja verisuonitapahtuma, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aivoverenkiertohäiriö, sydäninfarkti, sepelvaltimon stentointi ja aorto-sepelvaltimon ohitusleikkaus.
23. Aiempi tromboosi ja/tai hematologinen häiriö, joka lisää tromboosialttiutta.

24. Jokainen koehenkilö, joka on rokotettu elävillä tai heikennetyillä rokotteilla 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta tai joka on rokotettava näillä rokotteilla milloin tahansa hoidon aikana tai 4 viikon sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    • Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat seuraavat, mutta eivät rajoitu niihin:

      1. Yksiarvoinen elävä influenssa A (H1N1) (intranasaalinen);
      2. Kausiluonteinen kolmiarvoinen elävä influenssa (intranasaalinen);
      3. Zostavax (herpes zoster, elävä heikennetty);
      4. rotavirus;
      5. Vesirokko (vesirokko);
      6. Tuhkarokko-sikotauti-viurirokko tai tuhkarokko-sikotauti-viurirokko-varicella;
      7. Suun kautta otettava poliorokote;
      8. Isorokko;
      9. Keltakuume;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Lavantauti (suun kautta).
    • Inaktivoitujen (ei replikoituvien) rokotteiden antaminen on sallittua ennen tutkimusta tai sen aikana paikallisten käytännön ohjeiden mukaisesti. Esimerkkejä yleisistä inaktivoiduista, toksoidisista tai biosynteettisistä rokotteista ovat, mutta eivät rajoitu niihin, injektoitava influenssarokote, pneumokokki-, Shingrix-rokote (zoster-rokote, rekombinantti-, adjuvanttirokote), pertussis-rokotteet (Tdap), apinarokkorokote ja SARS-CoV-2-rokote (inaktivoitu, mRNA, RNA). Aina kun mahdollista, koehenkilöt eivät ole saaneet COVID-19-rokotusta 7 päivää ennen satunnaistamista tai aikovat saada COVID-19-rokotusta ensimmäisten 7 päivän aikana tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

25. Mikä tahansa seuraavista seulonnassa havaituista laboratoriopoikkeavuuksista:

    1. Hemoglobiini <8 g/dl;
    2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,0 x 109/l (<1000/mm3)
    3. Absoluuttinen lymfosyyttien määrä <0,50 x 109/l (<750/mm3)
    4. Verihiutalemäärä <100 x 109/l (<100 000/mm3).
26. Potilaat, joilla on vasta-aiheita magneettikuvaukseen mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, klaustrofobia, kohtaushäiriöt, implantoidun elektronisen laitteen läsnäolo (esim. sydämentahdistin, insuliinipumppu jne.) tai metalli-implantteja, joiden ei tiedetä olevan MRI-turvallisia, ja potilaan kehossa olevia metallisia vieraita esineitä, joiden epäillään olevan ferromagneettisia, metallipitoisilla maaleilla tehdyt tatuoinnit tai tatuoinnit suurille ihoalueille.