Исследование по оценке влияния упадацитиниба на исходы спондилоартрита у пациентов с активным псориатическим артритом (UP-SPOUT)

Критерии включения:

1. Возраст субъекта ≥18 лет на момент скринингового визита.
2. Субъект должен быть в состоянии понимать и желать соблюдать все требования протокола, а также добровольно подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (IEC)/институциональным наблюдательным советом (IRB), до начала любого скрининга или исследования. конкретные процедуры.
3. Диагностика ПсА лечащим врачом-ревматологом.

4. Классификация ПсА по критериям CASPAR19: Воспалительное заболевание суставов (суставов, позвоночника или энтезиальных суставов) И не менее 3 баллов из следующих категорий:

   а) Признаки псориаза: (Оцените один из следующих пунктов) i) Текущий псориаз - 2 балла (Псориатическое заболевание кожи или волосистой части головы, присутствующее сегодня по оценке дерматолога или ревматолога) ii) Личное наличие псориаза - 1 балл (Анамнез заболевания) псориаз, который может быть получен от субъекта, семейного врача, дерматолога, ревматолога или другого квалифицированного поставщика медицинских услуг) iii) Семейный анамнез псориаза - 1 балл (История псориаза у родственника первой или второй степени родства согласно отчету субъекта) а) б) Псориатическая дистрофия ногтей - 1 балл и) Типичная псориатическая дистрофия ногтей, включая онихолизис, ямки и гиперкератоз, наблюдаемые при текущем осмотре в) Отрицательный тест на ревматоидный фактор - 1 балл и) Любым методом, кроме латекса, но предпочтительно с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) или нефелометрии, в соответствии с референтным диапазоном местной лаборатории г) Дактилит: (Оцените 1 из следующих пунктов) i) Текущий дактилит - 1 балл (Отек всего пальца) ii) Дактилит в анамнезе - 1 балл (Дактилит в анамнезе записан ревматологом) e) Рентгенологические признаки околосуставного образования новой кости - 1 балл i) Нечетко выраженная оссификация вблизи краев сустава (но исключая образование остеофитов) на обзорных рентгенограммах кисти или стопы .

5. Признаки аксиального поражения (например, активное воспаление, структурные изменения), которые были продемонстрированы предыдущими методами визуализации (например, рентгенография, МРТ, КТ), считаются показателем аксиального заболевания при центральной оценке читателей (2 читателя и судья).
6. Скрининговая/исходная МРТ демонстрирует определенное активное воспаление на МРТ КПС и/или позвоночника (определение ASAS положительной МРТ и ≥4 квадрантов КПС с BME и/или ≥4 позвоночных единиц с BME (при отсутствии дегенеративного заболевания дисков в этих обнаруженных позвоночных единицах) с BME)) по мнению центральных читателей.
7. Наличие хронической боли в спине в течение 3 месяцев до скрининга.
8. Активное заболевание определяется значением BASDAI ≥4 и показателем TBP ≥4 (по шкале NRS 0–10) при скрининге и исходном уровне.
9. Неадекватный ответ как минимум на два различных НПВП в анамнезе в течение 4 недель в максимально рекомендуемых или переносимых дозах или непереносимость/противопоказание (например, аллергическая реакция, желудочно-кишечные симптомы или признаки, тяжелая артериальная гипертензия и т. д.) НПВП.

10. Для всех женщин детородного возраста: не должно быть положительного результата теста на беременность в сыворотке крови во время скринингового визита, и должен быть отрицательный результат теста на беременность в моче на исходном уровне перед введением первой дозы исследуемого препарата (местная практика может потребовать проведения теста на беременность сыворотки на исходном уровне). . У субъектов с пограничным сывороточным тестом на беременность во время скрининга должно отсутствовать клиническое подозрение на беременность или другие патологические причины пограничных результатов, а сывороточный тест на беременность должен быть проведен через ≥3 дня, чтобы зафиксировать продолжающееся отсутствие положительного результата (если это не запрещено местными требованиями).

    1. Субъекты женского пола детородного возраста должны практиковать как минимум один метод контроля над рождаемостью, указанный в протоколе, который эффективен с 1-го дня исследования и в течение как минимум 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (местная практика может требовать использования двух методов контроля над рождаемостью). Женщинам с недетородным потенциалом нет необходимости использовать противозачаточные средства.

    2. Женщины не должны быть беременными, кормить грудью или планировать беременность во время исследования и в течение примерно 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины должны использовать один из следующих методов высокоэффективного контроля над рождаемостью:

       • Комбинированные (эстроген- и прогестагенсодержащие) гормональные противозачаточные средства (пероральные, интравагинальные, трансдермальные, инъекционные), связанные с подавлением овуляции, начинались как минимум за 30 дней до начала исследования.
       • Гормональный контроль рождаемости, содержащий только прогестаген (пероральный, инъекционный, имплантируемый), связанный с подавлением овуляции, начатый как минимум за 30 дней до начала исследования.
       • Двусторонняя окклюзия/перевязка маточных труб (можно с помощью гистероскопии, при условии, что гистеросальпингограмма подтверждает успех процедуры) (Для Японии: только двусторонняя перевязка маточных труб).
       • Внутриматочная спираль (ВМС).
       • Внутриутробная гормон-высвобождающая система (ВМС).
       • Половой партнер, подвергнутый вазэктомии (партнер получил медицинское подтверждение хирургического успеха вазэктомии и является единственным сексуальным партнером субъекта исследования).
       • Практикуйте истинное воздержание (если это не приемлемо согласно местной практике), определяемое как: воздержание от гетеросексуальных контактов, когда это соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и вывод средств не принимаются).

11. Если это требуется местной практикой, женщины детородного возраста должны взять на себя обязательство использовать 2 метода контрацепции (либо 2 высокоэффективных метода, либо 1 высокоэффективный метод в сочетании с 1 эффективным методом). Эффективными методами контроля рождаемости являются следующие:

    • Пероральные гормональные контрацептивы, содержащие только прогестоген, если подавление овуляции не является основным механизмом действия, начатые как минимум за 30 дней до исходного уровня.
    • Мужской или женский презерватив со спермицидом или без него.
    • Колпачок, диафрагма или губка со спермицидом.
    • Комбинация мужского презерватива с колпачком, диафрагмой или губкой со спермицидом (метод двойного барьера).
    • В сомнительных случаях менопаузального статуса подтверждающим является анализ крови с одновременным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) выше 40 ЕД/л и эстрадиола ниже 30 пг/мл.
12. Субъекты, которые регулярно принимают НПВП или анальгетики (включая легкие опиоиды) в рамках терапии ПсА, должны соблюдать стабильную дозу/режим дозирования в течение как минимум 14 дней до исходного визита. При включении в исследование сопутствующего трамадола, комбинации ацетаминофена/парацетамола и кодеина или комбинации ацетаминофена/парацетамола и гидрокодона и/или неопиоидных анальгетиков субъект должен находиться на стабильной дозе(ах) в течение как минимум 14 дней до исходного уровня. Посещать. Однако субъект не должен использовать опиоидные анальгетики (за исключением разрешенной комбинации ацетаминофена/парацетамола и кодеина или комбинации ацетаминофена/парацетамола и гидрокодона) в течение 14 дней до визита BL.
13. Субъекты, принимающие пероральные кортикостероиды, должны принимать среднюю ежедневную и стабильную дозу преднизона <10 мг/день или эквивалентную дозу в течение как минимум 14 дней до исходного визита.
14. Субъектам, принимающим местную терапию (например, местный JAKi, препараты салициловой кислоты, кортикостероиды, ретиноиды), разрешено, но они должны принимать стабильную дозу как минимум за 4 недели до визита BL.

15. Субъекты, входящие в исследование по следующим сопутствующим препаратам csDMARD, должны принимать стабильную дозу, как указано ниже, в течение как минимум 28 дней до исходного визита (в случае вымывания лефлуномида продолжительность должна составлять либо 8 недель, либо 4 недели со стандартным вымыванием холестирамина). . Разрешается комбинация до двух фоновых csDMARD, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ комбинации метотрексата (MTX) и лефлуномида.

    • МТХ (≤ 25 мг/нед); или
    • Сульфасалазин (ССЗ) (≤ 3 г/день); или
    • Гидроксихлорохин (≤ 400 мг/день); или
    • Хлорохин (≤ 250 мг/день); или
    • Лефлуномид (≤ 20 мг/день); или
    • Апремиласт (≤ 60 мг/день)

16. Субъекты должны были получать терапию DMARD в течение ≥ 3 месяцев подряд до включения в исследование (включая csDMARD и/или bDMARD) и/или в течение ≥ 4 недель терапии НПВП (если csDMARD не показаны для их аксиального заболевания, в соответствии с местная этикетка продукта для ПСА или nr-axSpA/AS для подгруппы с чисто аксиальным заболеванием), но продолжает проявлять активный СпА или был вынужден прекратить предыдущее лечение БПВП и/или НПВП из-за непереносимости или токсичности, независимо от продолжительности лечения.

    1. Субъекты, набранные в Европе: Субъекты должны были ранее получать лечение одним или несколькими DMARD (csDMARD, как определено в критерии включения 15, и/или bDMARD) и считаться неадекватно реагирующими и/или непереносимыми.
    2. Субъекты, набранные в США: Субъекты должны быть TNFi-IR. В этом исследовании IR-терапия TNFi будет определяться как пациенты, которые прекращают терапию TNFi из-за отсутствия эффективности на основании оценки исследователей или непереносимости (независимо от продолжительности лечения).

    3. Субъекты, набранные в Канаде: Субъекты должны были ранее получать лечение одним или несколькими DMARD (csDMARD, как определено в критерии включения 15, и/или bDMARD) и считаться неадекватно реагирующими и/или непереносимыми.

       • В исследование могут быть включены до 20 пациентов с чисто аксиальным заболеванием и текущим псориазом (на момент скрининга). У этих пациентов в анамнезе могло быть поражение суставов, но в настоящее время они не нуждаются в терапии csDMARD. Чтобы считаться подходящими, эти пациенты должны соответствовать как критериям классификации ASAS для axSpA, так и критериям CASPAR, а также всем другим критериям включения/исключения, включая неадекватный ответ на 2 НПВП (критерий включения № 9 - все страны), биоDMARD. (Канада) и TNFi (США). Критерии классификации ASAS для axSpA представлены в Приложении А.
17. Если субъекты в настоящее время принимают терапию биоDMARD, их можно набрать после соответствующего периода вымывания биоDMARD перед скрининговой МРТ. Предварительное воздействие биоDMARD разрешено не более чем для 75 субъектов, а предварительное воздействие второго биоDMARD разрешено не более чем для 30 субъектов (один биоDMARD должен включать TNFi для пациентов из США). Периоды вымывания следующие: 4 недели для этанерцепта, 8 недель для инфликсимаба, 10 недель для адалимумаба, голимумаба, цертолизумаба и иксекизумаба, 12 недель для устекинумаба, секукинумаба, гуселькумаба и абатацепта и 20 недель для рисанкизумаба. Однако субъекты не должны прекращать предыдущую успешную биологическую терапию только для того, чтобы быть включенными в это исследование. Для пациентов с непереносимостью биоDMARD и не получающих такого лечения период отмывания может не потребоваться.

Критерий исключения:

1. Активная инфекция, требующая лечения парентеральными противоинфекционными препаратами в течение 30 дней или пероральными противоинфекционными препаратами в течение 14 дней до исходного визита; Хроническая рецидивирующая инфекция и/или активная вирусная инфекция, которая, по клинической оценке исследователя, делает субъекта неподходящим кандидатом для исследования.
2. Подтвержденный COVID-19: исходный визит должен состояться не менее 14 дней с момента появления признаков/симптомов или положительного результата теста на SARS-CoV-2; субъекты с симптомами должны выздороветь, что определяется как разрешение лихорадки без использования жаропонижающих средств и улучшение симптомов;
3. Подозрение на COVID-19: субъекты с признаками/симптомами, указывающими на COVID-19, известным контактом или поведением высокого риска, должны пройти молекулярное (например, ПЦР) тестирование, чтобы исключить инфекцию SARS-CoV-2, или не иметь симптомов в течение 14 дней с момента потенциальное воздействие;
4. В анамнезе рецидивирующий (более одного эпизода) опоясывающий герпес или диссеминированный/мультидерматомный (один эпизод) опоясывающий герпес или диссеминированный (одиночный эпизод) простой герпес.
5. Первичный или вторичный иммунодефицит.
6. Текущие клинические признаки и симптомы, указывающие на туберкулез.
7. Анализ сыворотки на высвобождение гамма-интерферона туберкулеза (IGRA) и аномальная рентгенограмма грудной клетки (положительная рентгенограмма), указывающая на перенесенный или настоящий туберкулез (оба при скрининге могут быть приняты, если выполнены в течение 180 дней до скрининга). Если тест IGRA дает неопределенный результат, тест следует повторить. Если результат остается неопределенным, пациента следует считать положительным. Пациенты с положительным результатом анализа сыворотки на туберкулез IGRA, но отрицательными результатами рентгенографии органов грудной клетки и без клинических симптомов, указывающих на туберкулез, могут участвовать в исследовании после начала стандартного профилактического противотуберкулезного лечения в соответствии с действующими рекомендациями по местному лечению. Перед участием в исследовании считается необходимым пройти профилактическое лечение в течение как минимум 2 недель. Пациентам не следует принимать рифампицин одновременно с упадацитинибом.
8. Хроническая инфекция вирусом гепатита В. При скрининге будут проверены HBsAg и анти-HBc. Пациенты с HBsAg-положительным диагнозом будут исключены. В случае отрицательного результата теста на HBsAg, но положительного результата на анти-HBc участие в исследовании возможно, если анализ ДНК HBV отрицательный и функциональные пробы печени в норме.
9. Хроническая инфекция гепатитом С (ВГС) (рибонуклеиновая кислота (РНК) ВГС, обнаруживаемая у любого субъекта с антителами против ВГС (Ат ВГС) или инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), подтвержденная положительным тестом на антитела к ВИЧ.
10. Субъекты женского пола, кормящие грудью, беременные или планирующие забеременеть во время исследования или в течение 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
11. Субъекты с хроническим воспалительным заболеванием суставов (кроме PsO, PsA или SpA) или системными аутоиммунными заболеваниями, например, системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, РА, явным синдромом хронической усталости или явной фибромиалгией. Субъекты с диагнозом болезни Крона или язвенного колита допускаются к участию при условии отсутствия у них активных симптоматических заболеваний в течение 4 недель до БЛ.

12. Одновременное лечение сильными индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 3А (например, кетоконазолом, флуконазолом, рифампицином, кларитромицином, зверобоем).

    Сильные ингибиторы CYP3A:

    • Боцепревир
    • Кобицистат
    • Кларитромицин
    • Кониваптан
    • Грейпфрут (фрукт или сок)
    • Индинавир
    • Итраконазол
    • Кетоконазол
    • Лопинавир/Ритонавир
    • Мибефрадил
    • Нефазодон
    • Нелфинавир
    • Позаконазол
    • Ритонавир
    • Саквинавир
    • Телапревир
    • Телитромицин
    • Тролеандомицин
    • Вориконазол

    Сильные индукторы CYP3A:

    • Карбамазепин
    • Фенитоин
    • Рифампин
    • Рифапентин
    • Зверобой

    Информацию о потенциальных лекарственных взаимодействиях с упадацитинибом можно найти в брошюре исследователя упадацитиниба.

13. Предыдущее лечение упадацитинибом или другим ингибитором JAK или ингибитором TYK2.
14. Гиперчувствительность к любому компоненту таблеток упадацитиниба в анамнезе.
15. Лечение внутривенными, внутримышечными или внутрисуставными/околосуставными или интраректальными стероидами в течение 4 недель до исходного визита; лечение пероральными стероидами в дозе >10 мг эквивалента преднизолона в день.
16. Субъект не должен получать лечение каким-либо исследуемым препаратом химической или биологической природы в течение как минимум 30 дней или пяти периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата или в настоящее время участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании.
17. История инфицированного суставного протеза в любое время, когда протез все еще находится на месте.
18. Фактические злокачественные новообразования или злокачественные новообразования в анамнезе при радикальном лечении в течение 5 лет до скрининга, за исключением успешно вылеченной неметастатической плоскоклеточной или базальноклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки.
19. Субъект с любым состоянием, которое может влиять на пероральное всасывание лекарственного средства, например, гастрэктомия, клинически значимая диабетическая гастроэнтеропатия или некоторые виды бариатрической хирургии, такие как желудочное шунтирование. Такие процедуры, как бандажирование желудка, при котором желудок просто разделяется на отдельные камеры, НЕ являются исключительными.
20. Значительная травма или хирургическое вмешательство в течение 4 недель до исходного уровня или любое заранее запланированное плановое хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
21. Наличие других тяжелых неконтролируемых желудочно-кишечных, печеночных (сывороточный альбумин <25 мг/л или балл по шкале Чайлд-Пью >10), почек, легких, сердечно-сосудистых, нервных или эндокринных нарушений.
22. Любая история предшествующих сердечно-сосудистых событий, включая, помимо прочего, инсульт, инфаркт миокарда, коронарное стентирование и операцию аорто-коронарного шунтирования.
23. Тромбоз в анамнезе и/или гематологические заболевания, повышающие склонность к тромбозу.

24. Любой субъект, который был вакцинирован живыми или аттенуированными вакцинами в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или должен быть вакцинирован этими вакцинами в любое время во время лечения или в течение 4 недель после последней дозы исследуемого препарата.

    • Примеры живых вакцин включают, помимо прочего, следующее:

      1. Моновалентный живой грипп А (H1N1) (интраназальный);
      2. Сезонный трехвалентный живой грипп (интраназальный);
      3. Зоставакс (опоясывающий лишай, живой аттенуированный);
      4. Ротавирус;
      5. Ветряная оспа (ветряная оспа);
      6. Корь-свинка-краснуха или корь-свинка-краснуха-ветряная оспа;
      7. Оральная вакцина против полиомиелита;
      8. оспа;
      9. Желтая лихорадка;
      10. Бацилль Кальмет-Герен;
      11. Брюшной тиф (перорально).
    • Введение инактивированных (нереплицирующихся) вакцин разрешено до или во время исследования в соответствии с местными практическими рекомендациями. Примеры распространенных вакцин, которые являются инактивированными, токсоидными или биосинтетическими, включают, помимо прочего, инъекционную вакцину против гриппа, пневмококковую вакцину, вакцину Шингрикс (вакцину против зостера, рекомбинантную, адъювантную), вакцину против коклюша (Tdap), вакцину против оспы обезьян и SARS-CoV-2. (инактивированные, мРНК, РНК). По возможности субъекты не должны были получать вакцинацию от COVID-19 в течение 7 дней до рандомизации или планировать вакцинацию от COVID-19 в течение первых 7 дней после начала приема исследуемого препарата.

25. Любая из следующих лабораторных отклонений, обнаруженных при скрининге:

    1. Гемоглобин <8 г/дл;
    2. Абсолютное количество нейтрофилов <1,0 x 109/л (<1000/мм3)
    3. Абсолютное количество лимфоцитов <0,50 x 109/л (<750/мм3)
    4. Количество тромбоцитов <100 x 109/л (<100 000/мм3).
26. Пациенты с противопоказаниями для проведения МРТ, включая, помимо прочего, клаустрофобию, судорожные расстройства, наличие имплантированного электронного устройства (например, кардиостимулятор, инсулиновая помпа и т. д.) или металлические имплантаты, безопасность которых не подтверждена при МРТ, а также металлические инородные тела в организме пациента, предположительно ферромагнитные, татуировки, выполненные металлосодержащими красками, или татуировки на больших участках кожи.