En undersøgelse for at evaluere effekten af ​​upadacitinib på spondyloarthritis-resultater hos patienter med aktiv psoriasisgigt (UP-SPOUT)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgsperson ≥18 år ved screeningsbesøget.
2. Forsøgspersonen skal være i stand til at forstå og være villig til at overholde alle protokolkrav og frivilligt underskrive og datere et informeret samtykke, godkendt af en uafhængig etisk komité (IEC)/institutionel revisionsudvalg (IRB), forud for påbegyndelsen af ​​enhver screening eller undersøgelse- specifikke procedurer.
3. Diagnose af PsA af deres behandlende reumatolog.

4. Klassificering af PsA i henhold til CASPAR-kriterierne19: Inflammatorisk artikulær sygdom (led, rygsøjle eller entheseal) OG mindst 3 point af følgende kategorier:

   a) Bevis for psoriasis: (Score for en af ​​følgende) i) Aktuel psoriasis - 2 point (Psoriasis-hud- eller hovedbundssygdom til stede i dag, vurderet af en hudlæge eller reumatolog) ii) Personlig historie med psoriasis - 1 point (En historie med psoriasis, som kan fås fra forsøgspersonen, familielæge, hudlæge, reumatolog eller anden kvalificeret sundhedsplejerske) iii) Familiehistorie med psoriasis - 1 point (Ahistorie med psoriasis hos en første- eller andengradsslægtning ifølge fagrapporten ) b) Psoriasisnegledystrofi - 1 point i) Typisk psoriasisnegledystrofi, herunder onykolyse, pitting og hyperkeratose, observeret ved igangværende fysisk undersøgelse c) En negativ test for reumatoid faktor - 1 point i) Ved enhver metode undtagen latex, men helst ved enzym-linked immunosorbent assay (ELISA) eller nefelometri, i henhold til det lokale laboratoriereferenceområde d) Dactylitis: (Score for 1 af følgende) i) Aktuel dactylitis - 1 point (hævelse af et helt ciffer) ii) Dactylitis anamnese - 1 point (Anamnese med fingerbetændelse registreret af en reumatolog) e) Radiologiske beviser for juxta-artikulær ny knogledannelse - 1 point i) Dårlig defineret knogledannelse nær ledkanter (men ekskl. osteofytdannelse) på almindelige røntgenbilleder af hånden eller foden .

5. Bevis på aksial involvering (f.eks. aktiv inflammation, strukturelle ændringer), der er blevet påvist ved tidligere billeddannelsesteknikker (f.eks. radiografi, MR, CT), anses for at være indikativ for aksial sygdom ved central læservurdering (2 læsere og dommer).
6. Screening/baseline MR viser sikker aktiv inflammation på MR af SIJ og/eller rygsøjlen (ASAS definition af positiv MR og ≥4 SIJ kvadranter med BME og/eller ≥4 vertebrale enheder med BME (i fravær af degenerativ diskussygdom på disse opdagede tebrale enheder med BME)) som bestemt af centrale læsere.
7. Tilstedeværelse af kroniske rygsmerter i de 3 måneder forud for screening.
8. Aktiv sygdom som defineret ved en BASDAI-værdi på ≥4 og TBP-score på ≥4 (på en 0-10 NRS-skala) ved screening og baseline.
9. Anamnese med utilstrækkelig respons på mindst to forskellige NSAID'er over en periode på 4 uger i alt ved de maksimalt anbefalede eller tolererede doser, eller intolerance/kontraindikation (f.eks. allergisk reaktion, gastrointestinale symptomer eller tegn, svær arteriel hypertension osv.) NSAID'er.

10. For alle kvinder i den fødedygtige alder: må ikke have en positiv serumgraviditetstest ved screeningsbesøget og skal have en negativ uringraviditetstest ved baseline før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (lokal praksis kan kræve serumgraviditetstest ved baseline) . Forsøgspersoner med en borderline serumgraviditetstest ved screening skal have fravær af klinisk mistanke om graviditet eller andre patologiske årsager til borderline resultater og en serumgraviditetstest ≥3 dage senere for at dokumentere fortsat manglende positivt resultat (medmindre det er forbudt af lokale krav).

    1. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal praktisere mindst 1 protokol-specificeret præventionsmetode, der er effektiv fra undersøgelsesdag 1 til mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (lokal praksis kan kræve 2 præventionsmetoder). Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder behøver ikke at bruge prævention.

    2. Kvinderne må ikke være gravide, amme eller overveje at blive gravide under undersøgelsen og i ca. 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder skal forpligte sig til en af ​​følgende metoder til yderst effektiv prævention:

       • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention (oral, intravaginal, transdermal, injicerbar) associeret med hæmning af ægløsning påbegyndt mindst 30 dage før undersøgelsens baseline.
       • Hormonal prævention, der kun indeholder gestagen (oral, injicerbar, implanterbar) forbundet med hæmning af ægløsning påbegyndt mindst 30 dage før undersøgelsens baseline.
       • Bilateral tubal okklusion/ligation (kan ske via hysteroskopi, forudsat at et hysterosalpingogram bekræfter succesen af ​​proceduren) (For Japan: kun bilateral tubal ligering).
       • Intrauterin enhed (IUD).
       • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS).
       • Vasektomiseret seksualpartner (partneren har modtaget lægelig bekræftelse på den kirurgiske succes med vasektomien og er forsøgspersonens eneste seksuelle partner).
       • Udøv ægte afholdenhed (medmindre det ikke er acceptabelt i henhold til lokal praksis), defineret som: at afholde sig fra heteroseksuelt samleje, når dette er i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil (periodisk afholdenhed [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og tilbagetrækning er ikke acceptabel).

11. Hvis det er nødvendigt i henhold til lokal praksis, skal kvinder i den fødedygtige alder forpligte sig til at bruge 2 præventionsmetoder (enten 2 meget effektive metoder eller 1 yderst effektiv metode kombineret med 1 effektiv metode). Effektive præventionsmetoder er følgende:

    • Oral hormonal prævention med kun gestagen, hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære virkningsmekanisme, påbegyndt mindst 30 dage før baseline.
    • Han- eller kvindekondom med eller uden sæddræbende middel.
    • Hætte, mellemgulv eller svamp med spermicid.
    • En kombination af mandligt kondom med hætte, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel (dobbelt barrieremetode).
    • I tvivlsomme tilfælde af menopausal status er en blodprøve med samtidige niveauer af follikelstimulerende hormon (FSH) over 40 U/l og østradiol under 30 pg/ml bekræftende.
12. Forsøgspersoner, der regelmæssigt tager NSAID'er eller analgetika (inklusive milde opioider) som en del af deres PsA-behandling, skal have et stabilt dosis-/dosisregime i mindst 14 dage før baseline-besøget. Hvis deltageren deltager i undersøgelsen med samtidig tramadol, kombination af acetaminophen/paracetamol og codein eller kombination af acetaminophen/paracetamol og hydrocodon og/eller ikke-opioide analgetika, skal patienten have stabile doser i mindst 14 dage før baseline Besøg. Dog må forsøgspersonen ikke have brugt opioidanalgetika (undtagen kombination af acetaminophen/paracetamol og codein eller kombination af acetaminophen/paracetamol og hydrocodon, som er tilladt) inden for 14 dage før BL-besøget.
13. Forsøgspersoner, der tager orale kortikosteroider, skal have en gennemsnitlig daglig og stabil dosis på ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende i mindst 14 dage før baseline-besøget.
14. Personer, der tager topiske terapier (f.eks. topisk JAKi, salicylsyrepræparater, kortikosteroider, retinoider) er tilladt, men skal have en stabil dosis mindst 4 uger før BL-besøget.

15. Forsøgspersoner, der deltager i undersøgelsen med følgende samtidige csDMARD'er, skal have en stabil dosis som angivet nedenfor i mindst 28 dage før baselinebesøget (i tilfælde af Leflunomide skal udvaskningen være enten 8 uger eller 4 uger med en standardudvaskning af kolestyramin) . En kombination af op til 2 baggrunds-csDMARD'er er tilladt UNDTAGET kombinationen af ​​methotrexat (MTX) og leflunomid.

    • MTX (≤ 25 mg/uge); eller
    • Sulfasalazin (SSZ) (≤ 3 g/dag); eller
    • Hydroxychloroquin (≤ 400 mg/dag); eller
    • Chloroquin (≤ 250 mg/dag); eller
    • Leflunomid (≤ 20 mg/dag); eller
    • Apremilast (≤ 60 mg/dag)

16. Forsøgspersoner skal have været behandlet i ≥ 3 på hinanden følgende måneder forud for undersøgelsens start med DMARD-behandling (inklusive csDMARD og/eller bDMARD) og/eller i ≥4 ugers NSAID-behandling (hvis csDMARD'er ikke er indiceret for deres aksiale sygdom, i overensstemmelse med lokalt produktmærke for PSA eller nr-axSpA/AS for undergruppen med ren aksial sygdom), men fortsætter med at udvise aktiv SpA, eller var nødt til at afbryde tidligere DMARD- og/eller NSAID-behandling på grund af intolerabilitet eller toksicitet, uanset behandlingsvarighed.

    1. Forsøgspersoner rekrutteret i Europa: Forsøgspersoner skal tidligere have været behandlet med en eller flere DMARD (csDMARD som defineret i inklusionskriterium 15 og/eller bDMARD) og anses for at være utilstrækkelige respondere og/eller intolerante.
    2. Emner rekrutteret i USA: Emner skal være TNFi-IR. I denne undersøgelse vil en IR til TNFi-terapi blive defineret som patienter, der seponerer TNFi på grund af manglende effekt baseret på efterforskernes vurdering eller intolerance (uanset behandlingens varighed).

    3. Forsøgspersoner rekrutteret i Canada: Forsøgspersoner skal tidligere have været behandlet med en eller flere DMARD (csDMARD som defineret i inklusionskriterium 15 og/eller bDMARD) og anses for at være utilstrækkelige respondere og/eller intolerante.

       • Op til 20 patienter med ren aksial sygdom og aktuel psoriasis (på screeningstidspunktet) kan inkluderes i undersøgelsen. Disse patienter har muligvis tidligere haft ledpåvirkning, men har ikke i øjeblikket behov for csDMARD-behandling. For at blive anset for at være kvalificerede skal disse patienter opfylde både ASAS-klassifikationskriterierne for axSpA og CASPAR-kriterierne samt alle andre inklusions-/eksklusionskriterier, herunder utilstrækkelig respons på 2 NSAID'er (inklusionskriterium #9 - alle lande), bioDMARD (Canada) og TNFi (USA). ASAS-klassificeringskriterierne for axSpA findes i appendiks A.
17. Hvis forsøgspersoner i øjeblikket tager bioDMARD-behandling, kan de rekrutteres efter en passende udvaskningsperiode med bioDMARD før screenings-MRI. Forudgående eksponering for en bioDMARD er tilladt for højst 75 forsøgspersoner, og tidligere eksponering for en 2. bioDMARD er tilladt for højst 30 forsøgspersoner (én bioDMARD skal inkludere TNFi for amerikanske patienter). Udvaskningsperioder er som følger: 4 uger for Etanercept, 8 uger for Infliximab, 10 uger for Adalimumab, Golimumab, Certolizumab og Ixekizumab, 12 uger for Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab og Abatacept, og 20 uger for Risanizumab. Forsøgspersoner bør dog ikke stoppe deres tidligere vellykkede biologiske terapi kun for at blive inkluderet i denne undersøgelse. For patienter, der er intolerante over for bioDMARD og ikke er i en sådan behandling, er en udvaskningsperiode muligvis ikke nødvendig.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv(e) infektion(er), der kræver behandling med parenterale anti-infektionsmidler inden for 30 dage, eller orale anti-infektionsmidler inden for 14 dage før baseline-besøget; Kronisk tilbagevendende infektion og/eller aktiv virusinfektion, der baseret på investigatorens kliniske vurdering gør forsøgspersonen til en uegnet kandidat til undersøgelsen.
2. Bekræftet COVID-19: baseline-besøget skal være mindst 14 dage fra debut af tegn/symptomer eller positiv SARS-CoV-2-test; symptomatiske forsøgspersoner skal være kommet sig, defineret som ophør af feber uden brug af febernedsættende midler og bedring af symptomer;
3. Mistænkt COVID-19: forsøgspersoner med tegn/symptomer, der tyder på COVID-19, kendt eksponering eller højrisikoadfærd, skal gennemgå molekylær (f.eks. PCR) test for at udelukke SARS-CoV-2-infektion eller skal være asymptomatisk i 14 dage fra en potentiel eksponering;
4. Anamnese med tilbagevendende (mere end én episode) herpes zoster eller dissemineret/multi-dermatomal (en enkelt episode) herpes zoster eller spredt (en enkelt episode) herpes simplex.
5. Primær eller sekundær immundefekt.
6. Aktuelle kliniske tegn og symptomer, der tyder på tuberkulose.
7. Tuberkulose Interferon Gamma Release Assay (IGRA) serumtest og unormal røntgen af ​​thorax (positiv røntgen), der tyder på tidligere eller nuværende tuberkulose (begge ved screening, kan accepteres, hvis de udføres inden for 180 dage før screening). Hvis IGRA-testen er ubestemmelig, bør testen gentages. Hvis det forbliver ubestemt, skal patienten betragtes som positiv. Patienter med en positiv tuberkulose IGRA serumtest, men negativ røntgen af ​​thorax og uden kliniske symptomer, der tyder på tuberkulose, kan deltage i undersøgelsen efter påbegyndelse af standard profylaktisk anti-tuberkuløs behandling i henhold til de gældende lokale behandlingsretningslinjer. Mindst 2 ugers profylaktisk behandling anses for nødvendig forud for studiedeltagelse. Patienter bør ikke tage rifampin samtidig med Upadacitinib.
8. Kronisk infektion med hepatitis B-virus. Ved screening vil HBsAg og anti-HBc blive testet. Patienter, der er HBsAg-positive, vil blive udelukket. I tilfælde af HBsAg-negativitet, men anti-HBc-positivitet, er deltagelse i undersøgelsen mulig, hvis HBV-DNA-testning er negativ, og leverfunktionsprøver er normale.
9. Kronisk infektion med hepatitis C (HCV) (HCV-ribonukleinsyre (RNA) kan påvises i ethvert forsøgsperson med anti-HCV-antistof (HCV Ab) eller Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion bekræftet ved positiv anti-HIV-antistoftest.
10. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, er gravide eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Personer med kronisk inflammatorisk artikulær sygdom (andre end PsO eller PsA eller SpA) eller systemiske autoimmune sygdomme, f.eks. systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, RA, utvetydigt kronisk træthedssyndrom eller utvetydig fibromyalgi. Personer med diagnosen Crohns sygdom eller colitis ulcerosa er tilladt, så længe de ikke har nogen aktiv symptomatisk sygdom inden for 4 uger før BL.

12. Samtidig behandling med stærke induktorer eller hæmmere af cytochrom P450 3A (f.eks. Ketoconazol, Fluconazol, Rifampicin, Clarithromycin, Perikum).

    Stærke CYP3A-hæmmere:

    • Boceprevir
    • Cobicistat
    • Clarithromycin
    • Conivaptan
    • Grapefrugt (frugt eller juice)
    • Indinavir
    • Itraconazol
    • Ketoconazol
    • Lopinavir/ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodon
    • Nelfinavir
    • Posaconazol
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Telaprevir
    • telithromycin
    • Troleandomycin
    • Voriconazol

    Stærke CYP3A-inducere:

    • Carbamazepin
    • Phenytoin
    • Rifampin
    • Rifapentin
    • St. John's Wort

    Oplysninger om potentielle lægemiddelinteraktioner med upadacitinib kan findes i upadacitinib Investigator's Brochure.

13. Forudgående behandling med upadacitinib eller en anden JAK-hæmmer eller TYK2-hæmmer.
14. Anamnese med overfølsomhed over for enhver komponent i upadacitinib-tabletter.
15. Behandling med intravenøse, intramuskulære eller intraartikulære/periartikulære eller intrarektale steroider inden for 4 uger før baseline besøg; behandling med orale steroider i en dosis på >10 mg prednisolonækvivalent pr. dag.
16. Forsøgspersonen må ikke være blevet behandlet med et forsøgslægemiddel af kemisk eller biologisk karakter inden for mindst 30 dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet eller er i øjeblikket optaget i et andet interventionelt klinisk studie.
17. Historie om en inficeret ledprotese på ethvert tidspunkt, med protesen stadig in situ.
18. Faktiske maligniteter eller anamnese med maligniteter med kurativ behandling inden for 5 år før screening, undtagen vellykket behandlet ikke-metastatisk pladecelle- eller basalcellecarcinom i cutis eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
19. Et individ med en hvilken som helst tilstand, der muligvis påvirker oral lægemiddelabsorption, f.eks. gastrektomi, klinisk signifikant diabetisk gastroenteropati eller visse typer af bariatrisk kirurgi såsom gastrisk bypass. Procedurer såsom mavebånd, der blot deler maven i separate kamre, er IKKE udelukkende.
20. Betydelige traumer eller operationsprocedurer inden for 4 uger før baseline eller enhver forudplanlagt elektiv operation i undersøgelsesperioden.
21. Tegn på andre alvorlige ukontrollerede gastrointestinale, hepatiske (serumalbumin <25 mg/l eller Child-Pugh-Score >10), nyre-, lunge-, kardiovaskulære, nervøse eller endokrine lidelser.
22. Enhver historie med tidligere kardiovaskulær hændelse, inklusive men ikke begrænset til cerebrovaskulær ulykke, myokardieinfarkt, koronar stenting og aorto-koronar bypass-kirurgi.
23. Anamnese med trombose og/eller hæmatologisk lidelse, der øger tilbøjeligheden til trombose.

24. Enhver forsøgsperson, der er blevet vaccineret med levende eller svækkede vacciner inden for de 4 uger forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin eller skal vaccineres med disse vacciner på et hvilket som helst tidspunkt under behandlingen eller inden for 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    • Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende:

      1. Monovalent levende influenza A (H1N1) (intranasal);
      2. Sæsonbestemt trivalent levende influenza (intranasal);
      3. Zostavax (herpes zoster, levende svækket);
      4. Rotavirus;
      5. Varicella (skoldkopper);
      6. Mæslinger-fåresyge-røde hunde eller mæslinger-fåresyge-røde hunde-varicella;
      7. Oral poliovaccine;
      8. Kopper;
      9. Gul feber;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tyfus (mundtlig).
    • Administration af inaktiverede (ikke-replikerende) vacciner er tilladt før eller under undersøgelsen i henhold til lokale retningslinjer. Eksempler på almindelige vacciner, der er inaktiverede, toksoid eller biosyntetiske omfatter, men er ikke begrænset til, injicerbar influenzavaccine, pneumokok, Shingrix (zostervaccine, rekombinant, adjuveret), pertussis (Tdap) vacciner, abekoppevaccine og SARS-CoV-2 (inaktiveret, mRNA, RNA). Når det er muligt, bør forsøgspersoner ikke have modtaget en COVID-19-vaccination i de 7 dage forud for randomisering eller planlægge at modtage en COVID-19-vaccination inden for de første 7 dage efter påbegyndelse af forsøgslægemidlet.

25. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter opdaget ved screening:

    1. Hæmoglobin <8 g/dl;
    2. Absolut neutrofiltal <1,0 x 109/L (<1000/mm3)
    3. Absolut lymfocyttal <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Blodpladeantal <100 x 109/L (<100.000/mm3).
26. Patienter med kontraindikationer for MR, herunder, men ikke begrænset til, klaustrofobi, anfaldsforstyrrelser, tilstedeværelse af en implanteret elektronisk enhed (f. pacemaker, insulinpumpe osv.) eller metalimplantater, der ikke vides at være MR-sikre, og metalfremmedlegemer i patientens krop, der mistænkes for at være ferromagnetiske, tatoveringer udført med metalholdig maling eller tatoveringer af store hudområder.