Un estudio para evaluar el impacto de upadacitinib en los resultados de la espondiloartritis en pacientes con artritis psoriásica activa (UP-SPOUT)

Criterios de inclusión:

1. Sujeto ≥18 años de edad en la visita de selección.
2. El sujeto debe poder comprender y estar dispuesto a cumplir con todos los requisitos del protocolo y firmar y fechar voluntariamente un consentimiento informado, aprobado por un Comité de Ética Independiente (IEC)/junta de revisión institucional (IRB), antes del inicio de cualquier evaluación o estudio. procedimientos específicos.
3. Diagnóstico de PsA por su reumatólogo tratante.

4. Clasificación de la APs según los criterios CASPAR19: Enfermedad articular inflamatoria (articular, columna o entesis) Y al menos 3 puntos de las siguientes categorías:

   a) Evidencia de psoriasis: (Puntuación para uno de los siguientes) i) Psoriasis actual: 2 puntos (enfermedad psoriásica de la piel o el cuero cabelludo presente hoy según lo juzgue un dermatólogo o reumatólogo) ii) Historia personal de psoriasis: 1 punto (antecedentes de psoriasis que puede obtenerse del sujeto, médico de familia, dermatólogo, reumatólogo u otro proveedor de atención médica calificado) iii) Antecedentes familiares de psoriasis - 1 punto (antecedentes de psoriasis en un familiar de primer o segundo grado según el informe del sujeto ) b) Distrofia ungueal psoriásica - 1 punto i) Distrofia ungueal psoriásica típica, que incluye onicólisis, picaduras e hiperqueratosis, observada en el examen físico actual c) Una prueba negativa para el factor reumatoide - 1 punto i) Por cualquier método excepto látex, pero preferiblemente mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) o nefelometría, según el rango de referencia del laboratorio local d) Dactilitis: (Puntuación para 1 de los siguientes) i) Dactilitis actual - 1 punto (Hinchazón de un dedo completo) ii) Historia de dactilitis - 1 punto (antecedentes de dactilitis registrados por un reumatólogo) e) Evidencia radiológica de formación de hueso nuevo yuxtaarticular - 1 punto i) Osificación mal definida cerca de los márgenes de las articulaciones (pero excluyendo la formación de osteofitos) en radiografías simples de la mano o el pie .

5. La evidencia de afectación axial (p. ej., inflamación activa, cambios estructurales) que ha sido demostrada mediante técnicas de imagen previas (p. ej., radiografía, resonancia magnética, tomografía computarizada) se considera indicativa de enfermedad axial mediante la evaluación del lector central (2 lectores y un juez).
6. La resonancia magnética inicial/de detección demuestra inflamación activa definida en la resonancia magnética de la articulación maxilar interna y/o de la columna vertebral (definición ASAS de resonancia magnética positiva y ≥4 cuadrantes de la articulación maxilar con BME y/o ≥4 unidades vertebrales con BME (en ausencia de enfermedad degenerativa del disco en esas unidades discovertebrales). con BME)) según lo determinen los lectores centrales.
7. Presencia de dolor de espalda crónico en los 3 meses previos al cribado.
8. Enfermedad activa definida por un valor BASDAI de ≥4 y una puntuación de TBP de ≥4 (en una escala NRS de 0 a 10) en la selección y al inicio.
9. Antecedentes de una respuesta inadecuada a al menos dos AINE diferentes durante un período de 4 semanas en total en las dosis máximas recomendadas o toleradas, o intolerancia/contraindicación (p. ej., reacción alérgica, síntomas o signos gastrointestinales, hipertensión arterial grave, etc.) para AINE.

10. Para todas las mujeres en edad fértil: no deben tener una prueba de embarazo en suero positiva en la visita de selección y deben tener una prueba de embarazo en orina negativa al inicio antes de la primera dosis del fármaco del estudio (las prácticas locales pueden requerir pruebas de embarazo en suero al inicio) . Los sujetos con una prueba de embarazo en suero límite en el momento de la selección deben tener ausencia de sospecha clínica de embarazo u otras causas patológicas de resultados límite y una prueba de embarazo en suero ≥3 días después para documentar la falta continua de un resultado positivo (a menos que lo prohíban los requisitos locales).

    1. Las mujeres en edad fértil deben practicar al menos 1 método anticonceptivo especificado en el protocolo que sea eficaz desde el día 1 del estudio hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio (las prácticas locales pueden requerir 2 métodos anticonceptivos). Las mujeres en edad fértil no necesitan utilizar métodos anticonceptivos.

    2. Las mujeres no deben estar embarazadas, amamantando ni considerando quedar embarazadas durante el estudio y durante aproximadamente 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres deben comprometerse con uno de los siguientes métodos anticonceptivos altamente eficaces:

       • Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) (oral, intravaginal, transdérmico, inyectable) asociados con la inhibición de la ovulación iniciada al menos 30 días antes del inicio del estudio.
       • Anticonceptivo hormonal de progestágeno solo (oral, inyectable, implantable) asociado con la inhibición de la ovulación iniciada al menos 30 días antes del inicio del estudio.
       • Oclusión/ligadura de trompas bilateral (puede realizarse mediante histeroscopia, siempre que un histerosalpingograma confirme el éxito del procedimiento) (Para Japón: solo ligadura de trompas bilateral).
       • Dispositivo intrauterino (DIU).
       • Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU).
       • Pareja sexual vasectomizada (la pareja ha recibido confirmación médica del éxito quirúrgico de la vasectomía y es la única pareja sexual del sujeto del ensayo).
       • Practicar la verdadera abstinencia (a menos que no sea aceptable según las prácticas locales), definida como: abstenerse de tener relaciones heterosexuales cuando esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto (abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y retiro no son aceptables).

11. Si así lo exigen las prácticas locales, las mujeres en edad fértil deben comprometerse a utilizar 2 métodos anticonceptivos (ya sea 2 métodos altamente efectivos o 1 método altamente efectivo combinado con 1 método efectivo). Los métodos anticonceptivos eficaces son los siguientes:

    • La anticoncepción hormonal oral de progestágeno solo, donde la inhibición de la ovulación no es el modo de acción principal, se inicia al menos 30 días antes del inicio.
    • Condón masculino o femenino con o sin espermicida.
    • Gorro, diafragma o esponja con espermicida.
    • Una combinación de condón masculino con capuchón, diafragma o esponja con espermicida (método de doble barrera).
    • En casos dudosos de estado menopáusico, una muestra de sangre con niveles simultáneos de hormona estimulante del folículo (FSH) superiores a 40 U/l y estradiol inferiores a 30 pg/ml es confirmatorio.
12. Los sujetos que toman regularmente AINE o analgésicos (incluidos opioides suaves) como parte de su tratamiento para la PsA deben estar en una dosis/régimen de dosis estable durante al menos 14 días antes de la visita inicial. Si ingresa al estudio con tramadol concomitante, una combinación de paracetamol/paracetamol y codeína o una combinación de paracetamol/paracetamol e hidrocodona, y/o analgésicos no opioides, el sujeto debe estar tomando dosis estables durante al menos 14 días antes del inicio. Visita. Sin embargo, el sujeto no debe haber usado analgésicos opioides (excepto la combinación de acetaminofén/paracetamol y codeína o la combinación de acetaminofén/paracetamol e hidrocodona que están permitidas) dentro de los 14 días anteriores a la visita BL.
13. Los sujetos que toman corticosteroides orales deben recibir una dosis diaria promedio y estable de ≤10 mg/día de prednisona o equivalente durante al menos 14 días antes de la visita inicial.
14. Los sujetos que toman terapias tópicas (p. ej., JAKi tópico, preparaciones de ácido salicílico, corticosteroides, retinoides) están permitidos, pero deben recibir una dosis estable al menos 4 semanas antes de la visita BL.

15. Los sujetos que ingresan al estudio con los siguientes FAMEcs concomitantes deben recibir una dosis estable como se indica a continuación durante al menos 28 días antes de la visita inicial (en caso de lavado con leflunomida debe ser de 8 semanas o 4 semanas con un lavado estándar de colestiramina) . Se permite una combinación de hasta 2 csDMARD de base, EXCEPTO la combinación de metotrexato (MTX) y leflunomida.

    • MTX (≤ 25 mg/semana); o
    • Sulfasalazina (SSZ) (≤ 3 g/día); o
    • Hidroxicloroquina (≤ 400 mg/día); o
    • Cloroquina (≤ 250 mg/día); o
    • Leflunomida (≤ 20 mg/día); o
    • Apremilast (≤ 60 mg/día)

16. Los sujetos deben haber sido tratados durante ≥ 3 meses consecutivos antes del ingreso al estudio con terapia con FAME (incluidos FAMEcs y/o FAMEb) y/o durante ≥4 semanas de terapia con AINE (si los FAMEcs no están indicados para su enfermedad axial, de acuerdo con etiqueta local del producto para PSA, o nr-axSpA/AS para el subconjunto con enfermedad puramente axial), pero continúan exhibiendo SpA activa, o tuvieron que suspender el tratamiento previo con FARME y/o AINE debido a intolerabilidad o toxicidad, independientemente de la duración del tratamiento.

    1. Sujetos reclutados en Europa: Los sujetos deben haber sido tratados previamente con uno o más FAME (csDMARD como se define en el criterio de inclusión 15, y/o bDMARD) y ser considerados con respuesta inadecuada y/o intolerantes.
    2. Sujetos reclutados en los EE. UU.: Los sujetos deben ser TNFi-IR. En este estudio, una terapia de IR a TNFi se definirá como pacientes que interrumpen el TNFi debido a falta de eficacia según la evaluación de los investigadores o intolerancia (independientemente de la duración del tratamiento).

    3. Sujetos reclutados en Canadá: Los sujetos deben haber sido tratados previamente con uno o más FAME (csDMARD como se define en el criterio de inclusión 15, y/o bDMARD) y ser considerados con respuesta inadecuada y/o intolerantes.

       • Se pueden incluir en el estudio hasta 20 pacientes que presenten enfermedad puramente axial y psoriasis actual (en el momento de la selección). Es posible que estos pacientes hayan tenido antecedentes de afectación articular, pero actualmente no requieren terapia con csDMARD. Para ser considerados elegibles, estos pacientes deben cumplir con los criterios de clasificación ASAS para axSpA y los criterios CASPAR, así como con todos los demás criterios de inclusión/exclusión, incluida la respuesta inadecuada a 2 AINE (criterio de inclusión n.° 9: todos los países), bioFAME (Canadá) y TNFi (EE.UU.). Los criterios de clasificación ASAS para axSpA se proporcionan en el Apéndice A.
17. Si los sujetos actualmente están tomando terapia con bioDMARD, pueden ser reclutados después de un período de lavado apropiado de bioDMARD antes de la resonancia magnética de detección. Se permite la exposición previa a un bioDMARD para no más de 75 sujetos, y la exposición previa a un segundo bioDMARD se permite para no más de 30 sujetos (un bioDMARD debe incluir TNFi para pacientes de EE. UU.). Los períodos de lavado son los siguientes: 4 semanas para Etanercept, 8 semanas para Infliximab, 10 semanas para Adalimumab, Golimumab, Certolizumab e Ixekizumab, 12 semanas para Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab y Abatacept, y 20 semanas para Risankizumab. Sin embargo, los sujetos no deben suspender su terapia biológica exitosa anterior solo para ser incluidos en este estudio. Para los pacientes intolerantes a los bioFAME y que no reciben dicho tratamiento, es posible que no sea necesario un período de lavado.

Criterio de exclusión:

1. Infecciones activas que requieren tratamiento con antiinfecciosos parenterales dentro de los 30 días o antiinfecciosos orales dentro de los 14 días anteriores a la visita inicial; Infección crónica recurrente y/o infección viral activa que, según la evaluación clínica del investigador, convierte al sujeto en un candidato inadecuado para el estudio.
2. COVID-19 confirmado: la visita inicial debe ser de al menos 14 días desde el inicio de los signos/síntomas o la prueba positiva de SARS-CoV-2; los sujetos sintomáticos deben haberse recuperado, definido como resolución de la fiebre sin uso de antipiréticos y mejoría de los síntomas;
3. Sospecha de COVID-19: los sujetos con signos/síntomas que sugieran COVID-19, exposición conocida o comportamiento de alto riesgo deben someterse a pruebas moleculares (p. ej., PCR) para descartar una infección por SARS-CoV-2 o deben permanecer asintomáticos durante 14 días desde una exposición potencial;
4. Antecedentes de herpes zoster recurrente (más de un episodio) o herpes zoster diseminado/multidermatomal (un solo episodio) o herpes simple diseminado (un solo episodio).
5. Inmunodeficiencia primaria o secundaria.
6. Signos y síntomas clínicos actuales sugestivos de tuberculosis.
7. Tuberculosis Prueba de liberación de interferón gamma (IGRA) en suero y radiografía de tórax anormal (radiografía positiva) que sugiere tuberculosis pasada o presente (ambas en la selección, pueden aceptarse si se realizan dentro de los 180 días anteriores a la prueba). Si la prueba IGRA es indeterminada, se debe repetir la prueba. Si permanece indeterminado el paciente debe considerarse positivo. Los pacientes con una prueba sérica de tuberculosis IGRA positiva pero una radiografía de tórax negativa y sin síntomas clínicos que sugieran tuberculosis pueden participar en el estudio después del inicio del tratamiento antituberculoso profiláctico estándar de acuerdo con las pautas de tratamiento locales vigentes. Se considera necesario al menos 2 semanas de tratamiento profiláctico antes de participar en el estudio. Los pacientes no deben tomar rifampicina al mismo tiempo que upadacitinib.
8. Infección crónica por el virus de la hepatitis B. En el cribado se analizarán HBsAg y anti-HBc. Se excluirán los pacientes que sean HBsAg positivos. En caso de HBsAg negativo, pero anti-HBc positivo, la participación en el estudio es posible si la prueba de ADN-VHB es negativa y las pruebas de función hepática son normales.
9. Infección crónica por hepatitis C (VHC) (ácido ribonucleico (ARN) del VHC detectable en cualquier sujeto con anticuerpos anti-VHC (Ab VHC), o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) confirmada mediante una prueba de anticuerpos anti-VIH positiva.
10. Mujeres que estén amamantando, embarazadas o que planeen quedar embarazadas durante el estudio o dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
11. Sujetos con enfermedad articular inflamatoria crónica (distinta de PsO, PsA o SpA), o enfermedades autoinmunes sistémicas, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, AR, síndrome de fatiga crónica inequívoco o fibromialgia inequívoca. Se permiten sujetos con un diagnóstico de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa siempre que no tengan ninguna enfermedad sintomática activa dentro de las 4 semanas previas a la BL.

12. Tratamiento concomitante con inductores o inhibidores potentes del citocromo P450 3A (p. ej., ketoconazol, fluconazol, rifampicina, claritromicina, hierba de San Juan).

    Inhibidores fuertes de CYP3A:

    • boceprevir
    • cobicistat
    • claritromicina
    • Conivaptán
    • Pomelo (fruta o jugo)
    • Indinavir
    • itraconazol
    • ketoconazol
    • Lopinavir/ritonavir
    • Mibefradil
    • nefazodona
    • Nelfinavir
    • posaconazol
    • ritonavir
    • saquinavir
    • Telaprevir
    • telitromicina
    • troleandomicina
    • voriconazol

    Inductores potentes de CYP3A:

    • Carbamazepina
    • fenitoína
    • Rifampicina
    • Rifapentina
    • Hierba de San Juan

    La información sobre posibles interacciones farmacológicas con upadacitinib se puede encontrar en el Folleto del investigador de upadacitinib.

13. Tratamiento previo con upadacitinib u otro inhibidor de JAK o inhibidor de TYK2.
14. Historial de hipersensibilidad a cualquier componente de las tabletas de upadacitinib.
15. Tratamiento con esteroides intravenosos, intramusculares o intraarticulares/periarticulares o intrarrectales dentro de las 4 semanas anteriores a la visita inicial; tratamiento con esteroides orales en una dosis de >10 mg de equivalente de prednisolona por día.
16. El sujeto no debe haber sido tratado con ningún fármaco en investigación de naturaleza química o biológica dentro de un mínimo de 30 días o cinco vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio o estar actualmente inscrito en otro estudio clínico de intervención.
17. Antecedentes de prótesis articular infectada en algún momento, con la prótesis aún in situ.
18. Neoplasias malignas reales o antecedentes de neoplasias malignas con tratamiento curativo dentro de los 5 años anteriores a la selección, excepto carcinoma de células escamosas o de células basales no metastásico de la piel tratado con éxito o carcinoma in situ del cuello uterino.
19. Un sujeto con cualquier afección que pueda afectar la absorción de fármacos orales, por ejemplo, gastrectomía, gastroenteropatía diabética clínicamente significativa o ciertos tipos de cirugía bariátrica como el bypass gástrico. Procedimientos como la banda gástrica, que simplemente divide el estómago en cámaras separadas, NO son excluyentes.
20. Traumatismo significativo o procedimiento quirúrgico dentro de las 4 semanas anteriores al inicio o cualquier cirugía electiva planificada previamente durante el período de estudio.
21. Evidencia de otros trastornos gastrointestinales, hepáticos graves no controlados (albúmina sérica <25 mg/l o puntuación de Child-Pugh >10), renales, pulmonares, cardiovasculares, nerviosos o endocrinos.
22. Cualquier historial de evento cardiovascular previo, incluidos, entre otros, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, colocación de stent coronario y cirugía de derivación aortocoronaria.
23. Historia de trombosis y/o trastorno hematológico que aumenta la propensión a la trombosis.

24. Cualquier sujeto que haya sido vacunado con vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio o que vaya a ser vacunado con estas vacunas en cualquier momento durante el tratamiento o dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

    • Ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes:

      1. Influenza A viva monovalente (H1N1) (intranasal);
      2. Influenza viva trivalente estacional (intranasal);
      3. Zostavax (herpes zoster, vivo atenuado);
      4. rotavirus;
      5. Varicela (varicela);
      6. Sarampión-paperas-rubéola o sarampión-paperas-rubéola-varicela;
      7. Vacuna oral contra la polio;
      8. Viruela;
      9. Fiebre amarilla;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tifoidea (oral).
    • Se permite la administración de vacunas inactivadas (no replicantes) antes o durante el estudio de acuerdo con las pautas de práctica locales. Ejemplos de vacunas comunes que son inactivadas, toxoides o biosintéticas incluyen, entre otras, la vacuna inyectable contra la influenza, la neumocócica, Shingrix (vacuna zoster, recombinante, con adyuvante), la vacuna contra la tos ferina (Tdap), la vacuna contra la viruela del mono y el SARS-CoV-2. (inactivado, ARNm, ARN). Siempre que sea posible, los sujetos no deben haber recibido la vacuna contra la COVID-19 en los 7 días anteriores a la aleatorización o planear recibir una vacuna contra la COVID-19 dentro de los primeros 7 días después del inicio del fármaco del estudio.

25. Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio detectadas en el examen:

    1. Hemoglobina <8 g/dl;
    2. Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/l (<1000/mm3)
    3. Recuento absoluto de linfocitos <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Recuento de plaquetas <100 x 109/L (<100.000/mm3).
26. Pacientes con contraindicaciones para la resonancia magnética, incluidos, entre otros, claustrofobia, trastornos convulsivos, presencia de un dispositivo electrónico implantado (p. ej. marcapasos, bomba de insulina, etc.) o implantes metálicos no seguros para la resonancia magnética y cuerpos extraños metálicos en el cuerpo del paciente sospechosos de ser ferromagnéticos, tatuajes realizados con pinturas que contienen metal o tatuajes de grandes áreas de la piel.