En studie for å evaluere effekten av Upadacitinib på spondyloartritt hos pasienter med aktiv psoriasisartritt (UP-SPOUT)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøksperson ≥18 år ved screeningbesøket.
2. Forsøkspersonen må være i stand til å forstå og være villig til å overholde alle protokollkrav og frivillig signere og datere et informert samtykke, godkjent av en uavhengig etisk komité (IEC)/institusjonell vurderingskomité (IRB), før igangsetting av screening eller studie- spesifikke prosedyrer.
3. Diagnose av PsA av deres behandlende revmatolog.

4. Klassifisering av PsA i henhold til CASPAR-kriteriene19: Inflammatorisk leddsykdom (ledd, ryggrad eller entheseal) OG minst 3 poeng av følgende kategorier:

   a) Bevis for psoriasis: (Skår for ett av følgende) i) Nåværende psoriasis - 2 poeng (Psoriasis hud- eller hodebunnssykdom som er tilstede i dag, vurdert av en hudlege eller revmatolog) ii) Personlig historie med psoriasis - 1 poeng (En historie med psoriasis som kan fås fra forsøkspersonen, familielege, hudlege, revmatolog eller annen kvalifisert helsepersonell) iii) Familiehistorie med psoriasis - 1 poeng (Ahistorie med psoriasis hos en første- eller andregradsslektning i henhold til fagrapporten ) b) Psoriasis-negledystrofi - 1 poeng i) Typisk psoriasis-negledystrofi, inkludert onykolyse, pitting og hyperkeratose, observert ved gjeldende fysisk undersøkelse c) En negativ test for revmatoid faktor - 1 poeng i) Ved hvilken som helst metode unntatt lateks, men helst ved enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) eller nefelometri, i henhold til det lokale laboratoriets referanseområde d) Daktylitt: (Skåre for 1 av følgende) i) Aktuell daktylitt - 1 poeng (hevelse av et helt siffer) ii) Daktylitt i historien - 1 poeng (Anamnese med daktylitt registrert av en revmatolog) e) Radiologiske bevis på juxta-artikulær ny beindannelse - 1 poeng i) Dårlig definert ossifikasjon nær leddkantene (men unntatt osteofyttdannelse) på vanlig røntgenbilder av hånden eller foten .

5. Bevis på aksial involvering (f.eks. aktiv betennelse, strukturelle endringer) som er påvist ved tidligere bildeteknikker (f.eks. radiografi, MR, CT), anses som indikativ for aksial sykdom ved sentral leservurdering (2 lesere og dommer).
6. Screening/baseline MR viser sikker aktiv betennelse på MR av SIJ og/eller ryggraden (ASAS definisjon av positiv MR og ≥4 SIJ kvadranter med BME og/eller ≥4 vertebrale enheter med BME (i fravær av degenerativ skivesykdom ved disse oppdagede tebrale enhetene) med BME)) som bestemt av sentrale lesere.
7. Tilstedeværelse av kroniske ryggsmerter i de 3 månedene før screening.
8. Aktiv sykdom som definert av en BASDAI-verdi på ≥4 og TBP-score på ≥4 (på en 0-10 NRS-skala) ved screening og baseline.
9. Anamnese med utilstrekkelig respons på minst to forskjellige NSAIDs over en periode på totalt 4 uker ved maksimalt anbefalt eller tolerert dose, eller intoleranse/kontraindikasjon (f.eks. allergisk reaksjon, gastrointestinale symptomer eller tegn, alvorlig arteriell hypertensjon osv.) NSAIDs.

10. For alle kvinner i fertil alder: må ikke ha en positiv serumgraviditetstest ved screeningbesøket og må ha en negativ uringraviditetstest ved baseline før den første dosen av studiemedikamentet (lokal praksis kan kreve serumgraviditetstesting ved baseline) . Personer med en borderline serumgraviditetstest ved Screening må ha fravær av klinisk mistanke om graviditet eller andre patologiske årsaker til borderline resultater og en serumgraviditetstest ≥3 dager senere for å dokumentere fortsatt mangel på positivt resultat (med mindre det er forbudt av lokale krav).

    1. Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må praktisere minst 1 protokollspesifisert prevensjonsmetode som er effektiv fra studiedag 1 til og med minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet (lokal praksis kan kreve 2 prevensjonsmetoder). Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil alder trenger ikke å bruke prevensjon.

    2. Kvinner må ikke være gravide, ammende eller vurdere å bli gravide under studien og i ca. 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner må forplikte seg til en av følgende metoder for svært effektiv prevensjon:

       • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon (oral, intravaginal, transdermal, injiserbar) assosiert med hemming av eggløsning startet minst 30 dager før studiens baseline.
       • Hormonell prevensjon med kun gestagen (oral, injiserbar, implanterbar) assosiert med hemming av eggløsning startet minst 30 dager før studiens baseline.
       • Bilateral tubal okklusjon/ligering (kan skje via hysteroskopi, forutsatt at et hysterosalpingogram bekrefter suksessen med prosedyren) (For Japan: kun bilateral tubal ligering).
       • Intrauterin enhet (IUD).
       • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS).
       • Vasektomisert seksuell partner (partneren har mottatt medisinsk bekreftelse på at vasektomien har lykkes med kirurgi og er den eneste seksuelle partneren til forsøkspersonen).
       • Utøv ekte avholdenhet (med mindre det ikke er akseptabelt i henhold til lokal praksis), definert som: avstå fra heteroseksuelt samleie når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen (periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og uttak er ikke akseptabelt).

11. Hvis det er nødvendig i henhold til lokal praksis, må kvinner i fertil alder forplikte seg til å bruke 2 prevensjonsmetoder (enten 2 svært effektive metoder eller 1 svært effektiv metode kombinert med 1 effektiv metode). Effektive prevensjonsmetoder er følgende:

    • Peroral hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen, der hemming av eggløsning ikke er den primære virkemåten, startet minst 30 dager før baseline.
    • Mannlig eller kvinnelig kondom med eller uten sæddrepende middel.
    • Cap, membran eller svamp med sæddrepende middel.
    • En kombinasjon av mannlig kondom med hette, membran eller svamp med sæddrepende middel (dobbelbarrieremetode).
    • I tvilsomme tilfeller av menopausal status er en blodprøve med samtidige nivåer av follikkelstimulerende hormon (FSH) over 40 U/l og østradiol under 30 pg/ml bekreftende.
12. Pasienter som regelmessig tar NSAIDs eller smertestillende midler (inkludert milde opioider) som en del av PsA-behandlingen, må ha et stabilt dose-/doseregime i minst 14 dager før baseline-besøket. Hvis man deltar i studien på samtidig tramadol, kombinasjon av acetaminofen/paracetamol og kodein eller kombinasjon av acetaminofen/paracetamol og hydrokodon, og/eller ikke-opioide analgetika, må pasienten ha stabil(e) dose(r) i minst 14 dager før baseline. Besøk. Pasienten må imidlertid ikke ha brukt opioidanalgetika (bortsett fra kombinasjon av acetaminofen/paracetamol og kodein eller kombinasjon av paracetamol/paracetamol og hydrokodon som er tillatt) innen 14 dager før BL-besøket.
13. Pasienter som tar orale kortikosteroider må ha en gjennomsnittlig daglig og stabil dose på ≤10 mg/dag prednison eller tilsvarende i minst 14 dager før baseline-besøket.
14. Pasienter som tar topiske terapier (f.eks. topisk JAKi, salisylsyrepreparater, kortikosteroider, retinoider) er tillatt, men må ha en stabil dose minst 4 uker før BL-besøket.

15. Personer som deltar i studien på følgende samtidige csDMARDs må ha en stabil dose som angitt nedenfor i minst 28 dager før baseline-besøket (i tilfelle Leflunomide må utvaskingen være enten 8 uker eller 4 uker med standard kolestyramin-utvasking) . En kombinasjon av opptil 2 bakgrunns csDMARDs er tillatt UNNTATT kombinasjonen av metotreksat (MTX) og leflunomid.

    • MTX (≤ 25 mg/uke); eller
    • Sulfasalazin (SSZ) (≤ 3 g/dag); eller
    • Hydroksyklorokin (≤ 400 mg/dag); eller
    • Klorokin (≤ 250 mg/dag); eller
    • Leflunomid (≤ 20 mg/dag); eller
    • Apremilast (≤ 60 mg/dag)

16. Forsøkspersonene må ha vært behandlet i ≥ 3 måneder på rad før studiestart med DMARD-behandling (inkludert csDMARD og/eller bDMARD) og/eller i ≥4 uker med NSAID-behandling (hvis csDMARDs ikke er indisert for deres aksiale sykdom, iht. lokal produktetikett for PSA, eller nr-axSpA/AS for undergruppen med ren aksial sykdom), men fortsetter å vise aktiv SpA, eller måtte avbryte tidligere DMARD- og/eller NSAID-behandling på grunn av intoleranse eller toksisitet, uavhengig av behandlingsvarighet.

    1. Forsøkspersoner rekruttert i Europa: Forsøkspersoner må tidligere ha blitt behandlet med en eller flere DMARD (csDMARD som definert i inklusjonskriterium 15, og/eller bDMARD) og anses å være utilstrekkelig respondere og/eller intolerante.
    2. Emner rekruttert i USA: Emner må være TNFi-IR. I denne studien vil en IR til TNFi-terapi bli definert som pasienter som avbryter TNFi på grunn av manglende effekt basert på etterforskernes vurdering eller intoleranse (uavhengig av behandlingsvarighet).

    3. Forsøkspersoner rekruttert i Canada: Forsøkspersoner må tidligere ha blitt behandlet med en eller flere DMARD (csDMARD som definert i inklusjonskriterium 15, og/eller bDMARD) og anses å være utilstrekkelig respondere og/eller intolerante.

       • Opptil 20 pasienter med ren aksial sykdom og aktuell psoriasis (på tidspunktet for screening) kan inkluderes i studien. Disse pasientene kan ha hatt en tidligere historie med leddpåvirkning, men krever for øyeblikket ikke csDMARD-behandling. For å bli vurdert som kvalifisert, må disse pasientene oppfylle både ASAS-klassifiseringskriteriene for axSpA og CASPAR-kriteriene, samt alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier, inkludert utilstrekkelig respons på 2 NSAIDs (inkluderingskriterium #9 - alle land), bioDMARD (Canada) og TNFi (USA). ASAS-klassifiseringskriteriene for axSpA er gitt i vedlegg A.
17. Hvis forsøkspersoner for tiden tar bioDMARD-behandling, kan de rekrutteres etter en passende utvaskingsperiode med bioDMARD før screening-MR. Tidligere eksponering for en bioDMARD er tillatt for ikke mer enn 75 forsøkspersoner, og tidligere eksponering for en 2. bioDMARD er tillatt for ikke mer enn 30 individer (én bioDMARD må inkludere TNFi for amerikanske pasienter). Utvaskingsperioder er som følger: 4 uker for Etanercept, 8 uker for Infliximab, 10 uker for Adalimumab, Golimumab, Certolizumab og Ixekizumab, 12 uker for Ustekinumab, Secukinumab, Guselkumab og Abatacept, og 20 uker for Risan. Forsøkspersoner bør imidlertid ikke stoppe sin tidligere vellykkede biologiske terapi bare for å bli inkludert i denne studien. For pasienter som ikke tåler bioDMARD og ikke er på slik behandling, er det kanskje ikke nødvendig med en utvaskingsperiode.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktiv(e) infeksjon(er) som krever behandling med parenterale anti-infeksjonsmidler innen 30 dager, eller orale anti-infeksjonsmidler innen 14 dager før baseline-besøket; Kronisk tilbakevendende infeksjon og/eller aktiv virusinfeksjon som basert på etterforskerens kliniske vurdering gjør forsøkspersonen til en uegnet kandidat for studien.
2. Bekreftet COVID-19: baseline-besøket må være minst 14 dager fra debut av tegn/symptomer eller positiv SARS-CoV-2-test; symptomatiske personer må ha blitt friske, definert som opphør av feber uten bruk av febernedsettende midler og bedring av symptomer;
3. Mistanke om covid-19: personer med tegn/symptomer som tyder på covid-19, kjent eksponering eller høyrisikoatferd bør gjennomgå molekylær (f.eks. PCR) testing for å utelukke SARS-CoV-2-infeksjon eller må være asymptomatiske i 14 dager fra kl. en potensiell eksponering;
4. Anamnese med tilbakevendende (mer enn én episode) herpes zoster eller disseminert/multi-dermatomal (en enkelt episode) herpes zoster eller spredt (en enkelt episode) herpes simplex.
5. Primær eller sekundær immunsvikt.
6. Aktuelle kliniske tegn og symptomer som tyder på tuberkulose.
7. Tuberkulose Interferon Gamma Release Assay (IGRA) serumtest og unormal røntgen av thorax (positiv røntgen) som tyder på tidligere eller nåværende tuberkulose (begge ved screening, kan aksepteres hvis utført innen 180 dager før screening). Hvis IGRA-testen er ubestemt, bør testen gjentas. Hvis det forblir ubestemt, bør pasienten betraktes som positiv. Pasienter med positiv tuberkulose IGRA serumtest men negativ røntgen av thorax og uten kliniske symptomer som tyder på tuberkulose kan delta i studien etter oppstart av standard profylaktisk antituberkuløs behandling i henhold til gjeldende lokale behandlingsretningslinjer. Minst 2 ukers profylaktisk behandling anses som nødvendig før studiedeltakelse. Pasienter bør ikke ta rifampin samtidig med Upadacitinib.
8. Kronisk infeksjon med hepatitt B-virus. Ved screening vil HBsAg og anti-HBc bli testet. Pasienter som er HBsAg-positive vil bli ekskludert. Ved HBsAg-negativitet, men anti-HBc-positivitet, er deltakelse i studien mulig dersom HBV-DNA-testing er negativ og leverfunksjonstester er normale.
9. Kronisk infeksjon med hepatitt C (HCV) (HCV-ribonukleinsyre (RNA) kan påvises i alle individer med anti-HCV-antistoff (HCV Ab), eller Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infeksjon bekreftet ved positiv anti-HIV-antistofftest.
10. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer, er gravide eller planlegger å bli gravide i løpet av studien eller innen 4 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
11. Personer med kronisk inflammatorisk leddsykdom (annet enn PsO eller PsA eller SpA), eller systemiske autoimmune sykdommer, f.eks. systemisk lupus erythematosus, Sjögrens syndrom, RA, utvetydig kronisk utmattelsessyndrom eller utvetydig fibromyalgi. Personer med diagnosen Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt er tillatt så lenge de ikke har noen aktiv symptomatisk sykdom innen 4 uker før BL.

12. Samtidig behandling med sterke induktorer eller hemmere av cytokrom P450 3A (f.eks. ketokonazol, flukonazol, rifampicin, klaritromycin, johannesurt).

    Sterke CYP3A-hemmere:

    • Boceprevir
    • Kobicistat
    • Klaritromycin
    • Conivaptan
    • Grapefrukt (frukt eller juice)
    • Indinavir
    • Itrakonazol
    • Ketokonazol
    • Lopinavir/ritonavir
    • Mibefradil
    • Nefazodon
    • Nelfinavir
    • Posakonazol
    • Ritonavir
    • Saquinavir
    • Telaprevir
    • Telitromycin
    • Troleandomycin
    • Vorikonazol

    Sterke CYP3A-induktorer:

    • Karbamazepin
    • Fenytoin
    • Rifampin
    • Rifapentin
    • Johannesurt

    Informasjon om potensielle legemiddelinteraksjoner med upadacitinib kan finnes i upadacitinib Investigator's Brochure.

13. Tidligere behandling med upadacitinib eller annen JAK-hemmer eller TYK2-hemmer.
14. Anamnese med overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i upadacitinib-tabletter.
15. Behandling med intravenøse, intramuskulære eller intraartikulære/periartikulære eller intrarektale steroider innen 4 uker før baseline-besøket; behandling med orale steroider i en dose på >10 mg prednisolonekvivalent per dag.
16. Forsøkspersonen må ikke ha blitt behandlet med noen undersøkelseslegemiddel av kjemisk eller biologisk natur innen minimum 30 dager eller fem halveringstider (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet eller er for tiden registrert i en annen klinisk intervensjonsstudie.
17. Historie om en infisert leddprotese til enhver tid, med protesen fortsatt in situ.
18. Faktiske maligniteter eller historie med maligniteter med kurativ behandling innen 5 år før screening, bortsett fra vellykket behandlet ikke-metastatisk plateepitel- eller basalcellekarsinom i cutis eller karsinom in situ i livmorhalsen.
19. Et individ med en hvilken som helst tilstand som muligens påvirker oral medikamentabsorpsjon, f.eks. gastrektomi, klinisk signifikant diabetisk gastroenteropati eller visse typer fedmekirurgi som gastrisk bypass. Prosedyrer som magebånd, som ganske enkelt deler magen i separate kamre, er IKKE ekskluderende.
20. Betydelig traume eller operasjonsprosedyre innen 4 uker før baseline eller enhver forhåndsplanlagt elektiv kirurgi i løpet av studieperioden.
21. Bevis for andre alvorlige ukontrollerte gastrointestinale, hepatiske (serumalbumin <25 mg/l eller Child-Pugh-score >10), nyre-, lunge-, kardiovaskulære, nervøse eller endokrine lidelser.
22. Enhver historie med tidligere kardiovaskulær hendelse, inkludert men ikke begrenset til cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, koronar stenting og aorto-koronar bypass-kirurgi.
23. Anamnese med trombose og/eller hematologisk lidelse som øker tilbøyeligheten til trombose.

24. Enhver forsøksperson som har blitt vaksinert med levende eller svekkede vaksiner i løpet av de 4 ukene før den første dosen av studiemedisinen eller skal vaksineres med disse vaksinene når som helst under behandlingen eller innen 4 uker etter den siste dosen av studiemedikamentet.

    • Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:

      1. Monovalent levende influensa A (H1N1) (intranasal);
      2. Sesongbetinget trivalent levende influensa (intranasal);
      3. Zostavax (herpes zoster, levende svekket);
      4. Rotavirus;
      5. Varicella (vannkopper);
      6. Meslinger-kusma-røde hund eller meslinger-kusma-røde hunder;
      7. Oral poliovaksine;
      8. Kopper;
      9. Gul feber;
      10. Bacille Calmette-Guérin;
      11. Tyfus (oral).
    • Administrering av inaktiverte (ikke-replikerende) vaksiner er tillatt før eller under studien i henhold til lokale retningslinjer for praksis. Eksempler på vanlige vaksiner som er inaktivert, toksoid eller biosyntetisk inkluderer, men er ikke begrenset til, injiserbar influensavaksine, pneumokokk, Shingrix (zoster-vaksine, rekombinant, adjuvans), kikhoste (Tdap) vaksine, apekoppvaksine og SARS-CoV-2 (inaktivert, mRNA, RNA). Når det er mulig, skal forsøkspersoner ikke ha mottatt en covid-19-vaksinasjon i løpet av de 7 dagene før randomisering eller planlegge å motta en covid-19-vaksinasjon innen de første 7 dagene etter oppstart av studiemedikamentet.

25. Enhver av følgende laboratorieavvik oppdaget ved screening:

    1. Hemoglobin <8 g/dl;
    2. Absolutt nøytrofiltall <1,0 x 109/L (<1000/mm3)
    3. Absolutt antall lymfocytter <0,50 x 109/L (<750/mm3)
    4. Blodplateantall <100 x 109/L (<100 000/mm3).
26. Pasienter med kontraindikasjoner for MR inkludert, men ikke begrenset til, klaustrofobi, anfallsforstyrrelser, tilstedeværelse av en implantert elektronisk enhet (f. pacemaker, insulinpumpe osv.) eller metallimplantater som ikke er kjent for å være MR-sikre og metallfremmedlegemer i pasientens kropp mistenkes å være ferromagnetiske, tatoveringer utført med metallholdig maling eller tatoveringer av store hudområder.