筋層浸潤性膀胱がんにおけるエンフォルツマブ ベドチンおよびペンブロリズマブと放射線療法の併用

包含基準:

• 生検により筋層浸潤性膀胱癌 (cT2、T3、T4a) が確認されました。 (注: 組織サンプルが必要です。) (cT3/T4a 段階の疾患を有する参加者は、RP2D で治療を受けた患者の 25% が上限となります)。
• 尿路上皮優位の組織学。 何らかの尿路上皮組織像が存在する限り、小細胞/神経内分泌以外の混合組織像が許可されます。 任意の成分の神経内分泌組織学および純粋異型（非尿路上皮）組織学腫瘍は除外されます。 (尿路上皮組織型が 50% 未満の患者は、RP2D で治療される患者の 25% が上限となります)。
• 根治的膀胱切除術を受ける資格がないと治験責任医師によって判断されるか、根治的膀胱切除術を受けないことを選択する必要があります。
• 治療する治験責任医師の判断に従って、膀胱照射を受ける資格があり、それに同意する必要があります。
• 生存可能な腫瘍内容で併用療法を開始してから 8 週間以内に TURBT を実施する必要があります。 TURBT に生存可能な腫瘍内容が存在しない場合、患者は研究に置き換えられます。
• 自己免疫疾患のある患者はケースバイケースで評価され、参加者が1日あたりプレドニン10mgまたは同等量を超えるコルチコイドステロイドの許容量による積極的な免疫抑制を受けていない場合にのみ登録できます。
• 年齢 >= 18 歳。
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス <= 1。
• 絶対好中球数 ≥ 1,500/マイクロリットル (mcL)。
• 血小板数 >= 100,000/mcL。

• ヘモグロビン >= 9.0 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L。

  *エリスロポエチン依存症がなく、過去 2 週間以内に濃厚赤血球 (pRBC) 輸血を受けずに基準を満たす必要があります。

• 総ビリルビン <= 1.5 × 正常上限。ただし、ギルバート症候群により上昇している場合を除き、直接ビリルビンは正常範囲内です。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））<= 2.5 X 制度上の正常上限値。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））<= 2.5 X 制度上の正常上限値。
• クレアチニンクリアランス糸球体濾過速度 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2、Cockcroft-Gault によって計算されるか、24 時間クレアチニン クリアランスを使用して測定されます。

• 国際正規化比 (INR) または プロトロンビン時間 (PT) <= 1.5 × 正常上限 (ULN)。

  *参加者が抗凝固療法を受けている場合、PTまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者は資格があります。

• 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) <= 1.5 × ULN。

  *参加者が抗凝固療法を受けている場合、PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内である限り、参加者は資格があります。

• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染し、6か月以内にウイルス量が検出されず、効果的な抗レトロウイルス療法を受けている人がこの試験の対象となる。

• B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性の参加者は、B型肝炎ウイルス（HBV）抗ウイルス療法を少なくとも4週間受けており、無作為化前にHBVウイルス量が検出不能であれば対象となります。 参加者は、研究介入全体を通して抗ウイルス療法を継続し、研究介入終了後もHBV抗ウイルス療法に関する地域のガイドラインに従う必要があります。

  * 注: 患者に HBV 感染歴がない限り、B 型肝炎スクリーニング検査は必要ありません。

• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は、スクリーニングでHCVウイルス量が検出されない場合に対象となります。

  * 注: 参加者は、サイクル 1 の 1 日目の少なくとも 4 週間前に治癒的抗ウイルス療法を完了している必要があります。

• 妊娠の可能性のある女性および妊娠の可能性のある性的パートナーを持つ男性は、研究参加期間中適切な避妊を行うことに同意しなければなりません。 エンフォルツマブ ベドチン (EV) は胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠の可能性のある女性は、EV治療中および最後の投与後120日間は避妊しなければなりません。 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、EV治療中および最後の投与後120日間は避妊しなければなりません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 許容される方法には、バリア法、ホルモン法、および子宮内デバイスが含まれます
• このプロトコルで治療を受けている、またはこのプロトコルに登録されている男性は、研究前、研究参加期間中、および最後の研究治療投与後8週間に適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。

除外基準:

• 画像上の遠隔転移の存在（M1 疾患）。
• 癌の広がりに起因する局所的な疾患の広がりに関連するリンパ節の存在（断面画像上に存在する短軸のリンパ節（LN）> 1.0 cm）（N1疾患以上）。
• 腫瘍サンプル中の小細胞/神経内分泌組織像の存在 (内容は問わず)。
• TURBT腫瘍サンプルには尿路上皮組織像が存在しない（純粋変異型組織像）。
• 未治療の上部尿路上皮がんの存在。
• 中等度/重度の水腎症の存在。
• 広範な上皮内癌 (CIS) の存在。
• ベースラインの神経障害グレード 2 (G2) 以上。

• ベースラインのコントロールされていない糖尿病。コントロールされていない糖尿病は、ヘモグロビン A1c (HbA1c) ≥ 8% または HbA1c 7 ～ 8% で、他に説明のない関連する糖尿病症状 (多尿または多飲) を伴うものと定義されます。

  * 注: 以前に診断を受けているが、疾患がコントロールされている患者は対象となります。

• -尿路上皮がんに対する全身免疫療法または化学療法による治療歴がある。* 注: 以前のカルメットゲラン桿菌 (BCG) および膀胱内治療は許可されています。
• -抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2薬、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4など）を対象とした薬剤による以前の治療を受けている(CTLA-4)、OX40、CD137)。
• -サイクル1日前1の4週間以内に治験薬を含む全身性抗がん療法を受けている。
• -治験介入投与前の4週間以内に治験薬の投与を受けたことがある、または治験機器を使用したことがある。

• -サイクル1日1の2週間以内に以前の放射線療法を受けている、またはコルチコステロイドを必要とする放射線関連毒性がある。

  * 注: 非中枢神経系 (CNS) 疾患に対する 2 週間以内の緩和放射線療法は許可されています。 最後の放射線療法治療は、研究介入の最初の投与の少なくとも7日前に実施されていなければなりません。

• -治験介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンまたは弱毒化生ワクチンを受けている。

  ※注意：不活化ワクチンの投与は認められています。 メッセンジャーリボ核酸（mRNA）ワクチン、複製不能アデノウイルスワクチン、または不活化ワクチンである限り、認可されたコロナウイルス2019（COVID-19）ワクチン（緊急使用を含む）は研究で許可されます。

• EVの初回投与前の2週間以内に大手術を受けた。

  * 注: 白内障手術、標準的な組織生検、および選択的に配置されるペースメーカーやステントなどの標準治療の心臓装置は、許容される処置です。

• -免疫不全と診断されているか、治験薬の初回投与前の7日以内に慢性全身ステロイド療法（プレドニゾン同等物として1日あたり10mgを超える用量）またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている。

  * 注: 活動性の自己免疫疾患がない場合は、吸入または局所ステロイドの使用が許可されます。

• カポジ肉腫および/または多中心性キャッスルマン病の病歴のあるHIV感染参加者。

• 過去 3 年以内に進行している、または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍。

  * 注: 皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または膀胱上皮内癌を除く上皮内癌を患い、治癒の可能性がある治療を受けた参加者は除外されません。 低リスクの早期前立腺がん（T1-T2a、グリーソンスコア≦6、前立腺特異抗原（PSA）＜10 ng/mL）を有し、確定的治療を目的として治療を受けている、または疾患が安定しており積極的監視で治療を受けていない参加者は除外されない。

• 活動性のCNS転移および/または癌性髄膜炎が既知である。

  * 注：以前に脳転移の治療を受けた参加者は、放射線学的に安定している、つまり反復画像検査で少なくとも 4 週間進行の証拠がなく（反復画像は研究のスクリーニング中に実施する必要があることに注意してください）、臨床的に安定していて、治療の必要がない場合に参加できます。 - 研究介入の最初の投与前に少なくとも14日間のステロイド治療。

• -治験薬の最初の投与前の2年以内の別の重大な生命を制限する悪性腫瘍の病歴、または以前に診断された悪性腫瘍による残存疾患の証拠。

  * 注: 非黒色腫皮膚がん、治癒治療された限局性前立腺がん、またはあらゆるタイプの上皮内がん (完全切除が行われた場合) の患者は許可されます。

• ペムブロリズマブまたはエンフォルツマブ ベドチン、またはそれらの賦形剤に対する過敏症。
• 同種幹細胞または固形臓器の移植歴がある。
• ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴がある、または現在肺炎/間質性肺疾患を患っている。
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている。
• -研究の結果を混乱させ、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる可能性のある状態、治療法、臨床検査の異常、またはその他の状況の病歴または現在の証拠があり、それが参加者の最善の利益にならない治療する研究者の意見に基づいて、参加者は参加する必要があります。

• -検出可能なHBVウイルス量を伴うB型肝炎の病歴（HBs抗原陽性の参加者は、少なくとも4週間HBV抗ウイルス療法を受けており、無作為化前に検出不可能なHBVウイルス量を持っている場合に適格です）、または既知の活性型C型肝炎ウイルス（定義されています）検出可能な HCV RNA として。[定性]) 感染。

  * 注: 臨床的に適応がある場合、または肝炎感染の既知の病歴がある場合を除き、B 型または C 型肝炎の検査は必要ありません。

• 治験の要件への協力を妨げる可能性がある精神障害または薬物乱用障害を患っていることがわかっている。
• 同種組織/固形臓器移植を受けたことがある。
• 標的化学療法や放射線療法には催奇形性や中絶作用の可能性があるため、妊娠中および経口栄養の参加者はこの研究から除外されています。 EV+ペムブロリズマブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの治験薬で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。