Enfortumab Vedotin og Pembrolizumab kombineret med strålebehandling ved muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

• Biopsi-bekræftet muskelinvasiv blærekræft (cT2,T3,T4a). (Bemærk: Vævsprøver er påkrævet.) (Deltagere med cT3/T4a-stadieret sygdom vil være begrænset til 25 % af patienter behandlet ved RP2D).
• Urothelial-dominerende histologi. Blandede histologier, bortset fra småcellet/neuroendokrine, er tilladt, så længe der er en vis urothelial histologi til stede. Neuroendokrin histologi af enhver komponent og ren variant (ikke-urothelial) histologitumorer vil blive udelukket. (Patienter med < 50 % urothelial histologi vil være begrænset til 25 % af patienterne behandlet ved RP2D).
• Skal vurderes af investigator for ikke at være berettiget til radikal cystektomi eller at vælge ikke at gennemgå radikal cystektomi.
• Skal være berettiget til og acceptere at modtage blærebestråling som bestemt af den behandlende investigator.
• Skal have en TURBT inden for 8 uger efter kombinationsbehandling start med levedygtigt tumorindhold. Hvis der ikke er et levedygtigt tumorindhold til stede på TURBT, vil patienten blive erstattet i undersøgelsen.
• Patienter, der har autoimmun sygdom, vil blive evalueret fra sag til sag og kan kun tilmeldes, så længe deltagerne ikke er på aktiv immunsuppression med en kortikoid-steroid mængde på over 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.
• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus <= 1.
• Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mikroliter (mcL).
• Blodplader >= 100.000/mcL.

• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

  * Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusion inden for de sidste 2 uger

• Total bilirubin <= 1,5 × øvre normalgrænse, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser.
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)) <= 2,5 X institutionel øvre normalgrænse.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre pyrodrueve transaminase (SGPT)) <= 2,5 X institutionel øvre normalgrænse.
• Kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beregnet af Cockcroft-Gault eller målt ved hjælp af 24-timers kreatininclearance.

• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) <= 1,5 × øvre normalgrænse (ULN).

  * Hvis deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia, er deltageren berettiget.

• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Hvis deltageren modtager antikoagulantbehandling, er deltageren kvalificeret, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.

• Deltagere, der er positive for hepatitis B-virusoverfladeantigen (HBsAg) er berettigede, hvis de har modtaget hepatitis B-virus (HBV) antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusmængde før randomisering. Deltagerne bør forblive i antiviral terapi under hele undersøgelsesinterventionen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi efter afslutningen af ​​undersøgelsesinterventionen.

  * Bemærk: Hepatitis B-screeningstest er ikke påkrævet, medmindre patienter har en kendt historie med HBV-infektion.

• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion er berettiget, hvis HCV-virusmængden ikke kan påvises ved screening.

  * Bemærk: Deltagerne skal have gennemført helbredende antiviral behandling mindst 4 uger før cyklus 1 dag 1.

• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd med seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal indvillige i at bruge passende prævention i løbet af studiedeltagelsen. Enfortumab vedotin (EV) kan forårsage fosterskader. Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge prævention under behandling med EV og i 120 dage efter sidste dosis. Mænd med kvindelige partnere, som er kvinder i den fødedygtige alder, skal bruge prævention under behandling med EV og i 120 dage efter sidste dosis. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Acceptable metoder omfatter barrieremetode, hormonmetode såvel som intrauterine anordninger
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 8 uger efter sidste administration af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse af fjernmetastaser på billeddannelse (M1-sygdom).
• Tilstedeværelse af lymfeknuder vedrørende regional sygdomsspredning (lymfeknude (LN) > 1,0 cm på kort akse til stede ved tværsnitsbilleddannelse), som kan tilskrives cancerspredning (≥ N1-sygdom).
• Tilstedeværelse af små celler / neuroendokrin histologi i tumorprøve (ethvert indhold).
• Fravær af urothelial histologi i TURBT tumorprøve (ren variant histologi).
• Tilstedeværelse af ubehandlet urotelkræft i den øvre del af kanalen.
• Tilstedeværelse af moderat/svær hydronefrose.
• Tilstedeværelse af omfattende carcinoma in situ (CIS).
• Baseline neuropati grad 2 (G2) eller højere.

• Baseline ukontrolleret diabetes mellitus. Ukontrolleret diabetes er defineret som hæmoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c 7 til < 8 % med tilhørende diabetessymptomer (polyuri eller polydipsi), som ikke er forklaret på anden måde.

  * Bemærk: Patienter med tidligere diagnose, men med sygdom under kontrol, er berettigede

• Forudgående behandling med systemisk immunterapi eller kemoterapi mod urotelkræft.* Bemærk: Tidligere bacillus calmette-guerin (BCG) og intravesikale behandlinger er tilladt
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1.
• Har modtaget et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før administration af undersøgelsesintervention.

• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter cyklus 1 dag 1 eller strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.

  * Bemærk: To uger eller derunder af palliativ strålebehandling for ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom er tilladt. Den sidste strålebehandling skal være udført mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

  * Bemærk: Administration af dræbte vacciner er tilladt. Enhver licenseret coronavirus 2019 (COVID-19) vaccine (inklusive til nødbrug) er tilladt i undersøgelsen, så længe de er messenger ribonukleinsyre (mRNA) vacciner, replikationsinkompetente adenovirale vacciner eller inaktiverede vacciner.

• Større operation inden for 2 uger før første dosis af EV.

  * Bemærk: Grå stærkirurgi, standardvævsbiopsier og standardhjerteudstyr, såsom en pacemaker eller stent placeret på valgfri basis, er tilladte procedurer.

• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

  * Bemærk: Inhalerede eller topiske steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

• HIV-inficerede deltagere med en historie med Kaposis sarkom og/eller Multicentric Castlemans sygdom.

• Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.

  * Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Deltagere med lavrisiko prostatacancer i tidligt stadie (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/mL), enten behandlet med endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning med stabil sygdom, er ikke udelukket.

• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.

  * Bemærk: Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.

• Anamnese med en anden signifikant livsbegrænsende malignitet inden for 2 år forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller tegn på resterende sygdom fra en tidligere diagnosticeret malignitet.

  * Bemærk: Patienter med ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet lokaliseret prostatacancer eller carcinom in situ af enhver type (hvis fuldstændig resektion blev udført) er tilladt.

• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller enfortumab vedotin eller et eller flere af deres hjælpestoffer.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, således at det ikke er i den bedste interesse for deltageren til at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.

• Anamnese med hepatitis B med påviselig HBV-virusbelastning (deltagere, der er HBsAg-positive, er kvalificerede, hvis de har modtaget HBV-antiviral behandling i mindst 4 uger og har en upåviselig HBV-virusbelastning før randomisering) eller kendt aktiv hepatitis C-virus (defineret) som påviselig HCV-RNA [kvalitativ]) infektion.

  * Bemærk: Test for hepatitis B eller C er ikke påkrævet, medmindre det er klinisk indiceret, eller hvis der er en kendt historie med hepatitisinfektion

• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.
• Graviditets- og brysternæringsdeltagere er udelukket fra denne undersøgelse, fordi målrettet kemoterapi og stråling har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med EV+pembrolizumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med disse forsøgsprodukter.