Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab kombiniert mit Strahlentherapie bei muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie bestätigter muskelinvasiver Blasenkrebs (cT2,T3,T4a). (Hinweis: Es sind Gewebeproben erforderlich.) (Teilnehmer mit einer Erkrankung im cT3/T4a-Stadium werden auf 25 % der bei RP2D behandelten Patienten begrenzt).
• Urothelial-dominante Histologie. Andere gemischte Histologien als kleinzellige/neuroendokrine Histologien sind zulässig, solange eine gewisse urotheliale Histologie vorliegt. Die neuroendokrine Histologie jeglicher Komponenten und reiner Varianten (nicht-urothelieller) histologischer Tumoren wird ausgeschlossen. (Patienten mit < 50 % Urothelhistologie werden auf 25 % der bei RP2D behandelten Patienten begrenzt).
• Der Prüfer muss davon ausgehen, dass er für eine radikale Zystektomie nicht in Frage kommt oder sich gegen eine radikale Zystektomie entscheidet.
• Muss berechtigt sein und einer Blasenbestrahlung zustimmen, wie vom behandelnden Prüfer festgelegt.
• Innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Kombinationsbehandlung muss ein TURBT mit lebensfähigem Tumorinhalt vorliegen. Wenn bei TURBT kein lebensfähiger Tumorinhalt vorhanden ist, wird der Patient in der Studie ersetzt.
• Patienten mit einer Autoimmunerkrankung werden von Fall zu Fall beurteilt und können sich nur anmelden, solange die Teilnehmer keine aktive Immunsuppression mit einer Kortikoid-Steroiddosis von mehr als 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag erhalten.
• Alter >= 18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/Mikroliter (mcL).
• Thrombozyten >= 100.000/mcL.

• Hämoglobin >= 9,0 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l.

  * Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt werden

• Gesamtbilirubin <= 1,5 × Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen.
• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)) <= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Brenztraubentransaminase (SGPT)) <= 2,5-fache institutionelle Obergrenze des Normalwerts.
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) der Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min/1,73 m^2, berechnet nach Cockcroft-Gault oder gemessen anhand der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance.

• International Normalised Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) <= 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).

  * Wenn der Teilnehmer eine gerinnungshemmende Therapie erhält, ist der Teilnehmer teilnahmeberechtigt, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Wenn der Teilnehmer eine gerinnungshemmende Therapie erhält, ist der Teilnehmer berechtigt, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt.

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• An dieser Studie können Personen teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist.

• Teilnehmer, die positiv auf das Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBsAg) sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale Hepatitis-B-Virus-Therapie (HBV) erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast aufweisen. Die Teilnehmer sollten während der gesamten Studienintervention weiterhin eine antivirale Therapie erhalten und nach Abschluss der Studienintervention die lokalen Richtlinien für die antivirale HBV-Therapie befolgen.

  * Hinweis: Hepatitis-B-Screening-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, bei Patienten ist eine HBV-Infektion in der Vorgeschichte bekannt.

• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-Viruslast beim Screening nicht nachweisbar ist.

  * Hinweis: Die Teilnehmer müssen mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 eine kurative antivirale Therapie abgeschlossen haben.

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Sexualpartnern im gebärfähigen Alter müssen sich bereit erklären, für die Dauer der Studienteilnahme angemessene Verhütungsmittel anzuwenden. Enfortumab Vedotin (EV) kann den Fötus schädigen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit EV und 120 Tage nach der letzten Dosis Verhütungsmittel anwenden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit EV und 120 Tage nach der letzten Dosis Verhütungsmittel anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Zu den akzeptablen Methoden gehören die Barrieremethode, die Hormonmethode sowie Intrauterinpessare
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 8 Wochen nach der letzten Verabreichung der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein von Fernmetastasen in der Bildgebung (M1-Krankheit).
• Vorhandensein von Lymphknoten, die für eine regionale Krankheitsausbreitung von Bedeutung sind (Lymphknoten (LN) > 1,0 cm auf der kurzen Achse im Querschnittbild), die auf eine Krebsausbreitung zurückzuführen sind (≥ N1-Krankheit).
• Vorhandensein einer kleinzelligen/neuroendokrinen Histologie in der Tumorprobe (beliebiger Inhalt).
• Fehlen einer Urothelhistologie in der TURBT-Tumorprobe (reine Variantenhistologie).
• Vorliegen eines unbehandelten Urothelkarzinoms im oberen Harntrakt.
• Vorliegen einer mittelschweren/schweren Hydronephrose.
• Vorliegen eines ausgedehnten Carcinoma in situ (CIS).
• Ausgangsneuropathie Grad 2 (G2) oder höher.

• Unkontrollierter Diabetes mellitus zu Studienbeginn. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % oder HbA1c 7 bis < 8 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden können.

  * Hinweis: Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit vorheriger Diagnose, deren Krankheit jedoch unter Kontrolle ist

• Vorherige Behandlung mit systemischer Immuntherapie oder Chemotherapie bei Urothelkrebs.* Hinweis: Vorherige Behandlungen mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und intravesikalen Behandlungen sind zulässig
• Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der gegen einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4). (CTLA-4), OX40, CD137).
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 zuvor eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten.
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Durchführung der Studienintervention ein Prüfpräparat erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.

• Hat innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 zuvor eine Strahlentherapie oder strahlenbedingte Toxizitäten erhalten, die Kortikosteroide erfordern.

  * Hinweis: Eine palliative Strahlentherapie von zwei Wochen oder weniger bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist zulässig. Die letzte Strahlentherapie muss mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt worden sein.

• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten.

  * Hinweis: Die Verabreichung von Totimpfstoffen ist erlaubt. Jeder zugelassene Impfstoff gegen das Coronavirus 2019 (COVID-19) (auch für den Notfall) ist in der Studie zugelassen, sofern es sich um Boten-Ribonukleinsäure (mRNA)-Impfstoffe, replikationsinkompetente adenovirale Impfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe handelt.

• Größere Operation innerhalb von 2 Wochen vor der ersten EV-Dosis.

  * Hinweis: Kataraktoperationen, Standard-Gewebebiopsien und Standard-Herzgeräte wie Herzschrittmacher oder Stents auf elektiver Basis sind zulässige Eingriffe.

• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

  * Hinweis: Inhalative oder topische Steroide sind zulässig, sofern keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

• HIV-infizierte Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Kaposi-Sarkom und/oder multizentrischer Castleman-Krankheit.

• Bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erforderte.

  * Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen. Teilnehmer mit Prostatakrebs im Frühstadium mit geringem Risiko (T1-T2a, Gleason-Score ≤ 6 und prostataspezifisches Antigen (PSA) < 10 ng/ml), die entweder mit definitiver Absicht behandelt oder in aktiver Überwachung mit stabiler Erkrankung nicht behandelt wurden, sind nicht ausgeschlossen.

• Hat aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis bekannt.

  * Hinweis: Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und kein Bedarf besteht Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.

• Anamnese einer anderen signifikanten lebensverkürzenden bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder jeglicher Hinweis auf eine Resterkrankung aufgrund einer zuvor diagnostizierten bösartigen Erkrankung.

  * Hinweis: Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs, kurativ behandeltem lokalisiertem Prostatakrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art (sofern eine vollständige Resektion durchgeführt wurde) sind zugelassen.

• Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder Enfortumab Vedotin oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie oder einen anderen Umstand, der die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte oder die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnte, so dass dies nicht im besten Interesse von ist Der Teilnehmer muss nach Meinung des behandelnden Prüfarztes teilnehmen.

• Vorgeschichte von Hepatitis B mit nachweisbarer HBV-Viruslast (Teilnehmer, die HBsAg-positiv sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen lang eine antivirale HBV-Therapie erhalten haben und vor der Randomisierung eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast hatten) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert). als nachweisbare HCV-RNA .[qualitativ]) Infektion.

  * Hinweis: Ein Test auf Hepatitis B oder C ist nicht erforderlich, es sei denn, dies ist klinisch indiziert oder es besteht eine bekannte Vorgeschichte einer Hepatitis-Infektion

• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hatte eine allogene Gewebe-/Organtransplantation.
• Schwangere und stillende Teilnehmer sind von dieser Studie ausgeschlossen, da gezielte Chemotherapie und Bestrahlung das Potenzial für teratogene oder abtreibende Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit EV+Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Prüfpräparaten behandelt wird.