Enfortumab Vedotin 和 Pembrolizumab 联合放疗治疗肌层浸润性膀胱癌

纳入标准：

• 活检证实的肌层浸润性膀胱癌（cT2、T3、T4a）。 （注：需要组织样本。） （患有 cT3/T4a 阶段疾病的参与者上限为 RP2D 治疗患者的 25%）。
• 以尿路上皮为主的组织学。 只要存在一些尿路上皮组织学，就允许除小细胞/神经内分泌以外的混合组织学。 任何成分的神经内分泌组织学和纯变异（非尿路上皮）组织学肿瘤将被排除。 （尿路上皮组织学<50% 的患者上限为 RP2D 治疗患者的 25%）。
• 必须经研究者判断不适合接受根治性膀胱切除术或选择不接受根治性膀胱切除术。
• 必须有资格并同意接受治疗研究者确定的膀胱照射。
• 联合治疗后 8 周内必须进行 TURBT，从活肿瘤内容开始。 如果 TURBT 中不存在存活的肿瘤内容，则该患者将在研究中被替换。
• 患有自身免疫性疾病的患者将根据具体情况进行评估，并且只有在参与者未接受主动免疫抑制且皮质类固醇每日用量超过 10 毫克泼尼松或同等剂量的情况下才能参加。
• 年龄 >= 18 岁。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 <= 1。
• 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1,500/微升 (mcL)。
• 血小板 >= 100,000/mcL。

• 血红蛋白 >= 9.0 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L。

  * 必须满足标准，不依赖促红细胞生成素，并且在过去 2 周内未输注浓集红细胞 (pRBC)

• 总胆红素 <= 1.5 × 正常上限，除非因吉尔伯特综合征而升高，并且直接胆红素在正常范围内。
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）<= 2.5 X 机构正常上限。
• 丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷丙转氨酶 (SGPT)）<= 2.5 X 机构正常上限。
• 肌酐清除率肾小球滤过率 (GFR) >= 30 mL/min/1.73 m^2，由 Cockcroft-Gault 计算或使用 24 小时肌酐清除率测量。

• 国际标准化比率 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) <= 1.5 × 正常上限 (ULN)。

  * 如果参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内，参与者就有资格。

• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) <= 1.5 × ULN。

  * 如果参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内，参与者就有资格。

• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染者在 6 个月内接受有效的抗逆转录病毒治疗且病毒载量无法检测到的个体有资格参加本试验。

• 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 阳性的参与者如果已接受乙型肝炎病毒 (HBV) 抗病毒治疗至少 4 周，并且在随机分组前未检测到 HBV 病毒载量，则符合资格。 参与者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在研究干预完成后遵循当地的 HBV 抗病毒治疗指南。

  * 注意：除非患者有已知的 HBV 感染史，否则不需要乙型肝炎筛查测试。

• 如果筛查时未检测到丙型肝炎病毒 (HCV) 病毒载量，有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史的参与者就有资格。

  * 注意：参与者必须在第 1 周期第 1 天之前至少 4 周完成治愈性抗病毒治疗。

• 有生育能力的女性和有生育能力性伴侣的男性必须同意在参与研究期间采取适当的避孕措施。 Enfortumab vedotin (EV) 可能会对胎儿造成伤害。 有生育能力的女性在 EV 治疗期间以及最后一次给药后 120 天内必须采取避孕措施。 女性伴侣为具有生育能力的女性的男性必须在 EV 治疗期间以及最后一次用药后 120 天内采取避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 可接受的方法包括屏障法、激素法以及宫内节育器
• 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及最后一次接受研究治疗后 8 周内使用适当的避孕措施。

排除标准：

• 影像学上存在远处转移（M1 疾病）。
• 存在与区域疾病扩散有关的淋巴结（横截面成像中短轴上淋巴结 (LN) > 1.0 cm），可归因于癌症扩散（≥ N1 疾病）。
• 肿瘤样本（任何内容）中存在小细胞/神经内分泌组织学。
• TURBT 肿瘤样本中缺乏尿路上皮组织学（纯变异组织学）。
• 存在未经治疗的上尿路尿路上皮癌。
• 存在中度/重度肾积水。
• 存在广泛的原位癌（CIS）。
• 基线神经病变 2 级 (G2) 或以上。

• 基线不受控制的糖尿病。不受控制的糖尿病定义为血红蛋白 A1c (HbA1c) ≥ 8% 或 HbA1c 7 至 < 8%，并伴有未另行解释的相关糖尿病症状（多尿或多饮）。

  * 注：先前诊断但疾病得到控制的患者符合资格

• 既往接受过全身免疫疗法或化疗治疗尿路上皮癌。* 注意：允许事先进行卡介苗 (BCG) 和膀胱内治疗
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物（例如细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4）的治疗(CTLA-4)、OX40、CD137)。
• 在第 1 周期第 1 天之前 4 周内曾接受过全身抗癌治疗，包括研究药物。
• 在研究干预实施前 4 周内已接受过研究药物或使用过研究装置。

• 先前在第 1 天第 1 周期的 2 周内接受过放射治疗，或出现需要皮质类固醇的放射相关毒性。

  * 注意：允许对非中枢神经系统 (CNS) 疾病进行两周或更短的姑息性放射治疗。 最后一次放射治疗必须在第一剂研究干预前至少 7 天进行。

• 在第一剂研究干预前 30 天内已接种过活疫苗或减毒活疫苗。

  * 注意：允许接种灭活疫苗。 任何获得许可的 2019 冠状病毒 (COVID-19) 疫苗（包括紧急使用疫苗）都可以参与研究，只要它们是信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗、无法复制的腺病毒疫苗或灭活疫苗。

• 首次注射 EV 前 2 周内进行过大手术。

  *注：白内障手术、标准组织活检和标准护理心脏装置（例如择期放置的起搏器或支架）都是允许的手术。

• 被诊断为免疫缺陷或在首次服用研究药物前 7 天内正在接受慢性全身类固醇治疗（每日剂量超过 10 mg 的强的松当量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

  * 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇。

• 有卡波西肉瘤和/或多中心卡斯尔曼病病史的艾滋病毒感染者。

• 过去 3 年内已知正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。

  * 注：不排除患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）且已接受潜在治愈性治疗的参与者。 不排除患有低风险早期前列腺癌（T1-T2a、格里森评分 ≤ 6 和前列腺特异性抗原 (PSA) < 10 ng/mL）的参与者，无论是接受明确治疗还是在主动监测中未接受治疗且疾病稳定。

• 已知有活动性中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。

  * 注：曾接受过脑转移治疗的参与者可以参加，前提是其放射学稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且无需在第一剂研究干预前至少 14 天接受类固醇治疗。

• 在首次服用研究药物之前 2 年内患有另一种严重的限制生命的恶性肿瘤的病史，或任何先前诊断的恶性肿瘤残留疾病的证据。

  * 注意：允许患有非黑色素瘤皮肤癌、经过治愈的局限性前列腺癌或任何类型的原位癌（如果进行了完全切除）的患者。

• 对 pembrolizumab 或 enfortumab vedotin 或其任何赋形剂过敏。
• 先前接受过同种异体干细胞或实体器官移植。
• 有需要类固醇的（非传染性）肺炎/间质性肺病病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
• 有活动性感染，需要全身治疗。
• 有任何病症、治疗或实验室异常或其他情况的病史或当前证据，这些情况可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，从而不符合参与者的最佳利益根据治疗研究者的意见，参与者参与。

• 有可检测到 HBV 病毒载量的乙型肝炎病史（HBsAg 阳性的参与者，如果已接受 HBV 抗病毒治疗至少 4 周，并且在随机分组前未检测到 HBV 病毒载量，则符合资格）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义作为可检测的 HCV RNA。[定性]) 感染。

  * 注意：除非有临床指征或已知有肝炎感染史，否则不需要进行乙型或丙型肝炎检测

• 已知患有精神或药物滥用疾病，会干扰对试验要求的配合。
• 已进行同种异体组织/实体器官移植。
• 怀孕和胸部喂养的参与者被排除在本研究之外，因为靶向化疗和放疗可能会产生致畸或堕胎作用。 由于母亲接受 EV+pembrolizumab 治疗后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受这些研究产品治疗，则应停止母乳喂养。