Enfortumab Vedotin og Pembrolizumab kombinert med strålebehandling ved muskelinvasiv blærekreft

Inklusjonskriterier:

• Biopsibekreftet muskelinvasiv blærekreft (cT2,T3,T4a). (Merk: Det kreves vevsprøver.) (Deltakere med cT3/T4a-faset sykdom vil være begrenset til 25 % av pasientene behandlet ved RP2D).
• Urothelial-dominerende histologi. Blandede histologier utenom småcellet/nevroendokrine er tillatt så lenge noe urotelial histologi er tilstede. Nevroendokrin histologi av enhver komponent og rene varianter (ikke-uroteliale) histologiske svulster vil bli ekskludert. (Pasienter med < 50 % urotelial histologi vil være begrenset til 25 % av pasientene behandlet ved RP2D).
• Må bedømmes av etterforskeren for å være uegnet for radikal cystektomi eller velge å ikke gjennomgå radikal cystektomi.
• Må være kvalifisert for og godta å motta blærebestråling som bestemt av den behandlende etterforskeren.
• Må ha en TURBT innen 8 uker etter kombinasjonsbehandling starter med levedyktig tumorinnhold. Hvis det ikke er noen levedyktig tumorinnhold på TURBT, vil pasienten bli erstattet i studien.
• Pasienter som har autoimmun sykdom vil bli evaluert fra sak til sak, og kan bare melde seg på så lenge deltakerne ikke er på aktiv immunsuppresjon med en kortikosteroid kvote som overstiger 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.
• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus <= 1.
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mikroliter (mcL).
• Blodplater >= 100 000/mcL.

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

  * Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pakkede røde blodlegemer (pRBC) transfusjon innen de siste 2 ukene

• Total bilirubin <= 1,5 × øvre normalgrense, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser.
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) <= 2,5 X institusjonell øvre normalgrense.
• Alaninaminotransferase (ALT) (serum glutaminisk pyrodruevetransaminase (SGPT)) <= 2,5 X institusjonell øvre normalgrense.
• Kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beregnet av Cockcroft-Gault eller målt med 24-timers kreatininclearance.

• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) <= 1,5 × øvre normalgrense (ULN).

  * Hvis deltakeren får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, er deltakeren kvalifisert.

• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Hvis deltakeren mottar antikoagulantbehandling, så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia, er deltakeren kvalifisert.

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte individer på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.

• Deltakere som er hepatitt B-virusoverflateantigen (HBsAg)-positive er kvalifisert hvis de har mottatt hepatitt B-virus (HBV) antiviral terapi i minst 4 uker, og har upåviselig HBV-viral belastning før randomisering. Deltakerne bør forbli på antiviral terapi under studieintervensjonen og følge lokale retningslinjer for HBV antiviral terapi etter fullføring av studieintervensjonen.

  * Merk: Hepatitt B-screeningstester er ikke nødvendig med mindre pasienter har en kjent historie med HBV-infeksjon.

• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon er kvalifisert dersom HCV-virusmengden ikke kan påvises ved screening.

  * Merk: Deltakerne må ha fullført kurativ antiviral terapi minst 4 uker før syklus 1 dag 1.

• Kvinner i fertil alder og menn med seksuelle partnere i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon så lenge studiedeltakelsen varer. Enfortumab vedotin (EV) kan forårsake fosterskader. Kvinner i fertil alder må bruke prevensjon under behandling med EV og i 120 dager etter siste dose. Menn med kvinnelige partnere som er kvinner i fertil alder, må bruke prevensjon under behandling med EV og i 120 dager etter siste dose. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Akseptable metoder inkluderer barrieremetode, hormonell metode, så vel som intrauterine enheter
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 8 uker etter siste administrering av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

• Tilstedeværelse av fjernmetastaser på bildediagnostikk (M1 sykdom).
• Tilstedeværelse av lymfeknuter angående regional sykdomsspredning (lymfeknute (LN) > 1,0 cm på kort akse tilstede ved tverrsnittsavbildning) som kan tilskrives kreftspredning (≥ N1 sykdom).
• Tilstedeværelse av småcellet / nevroendokrin histologi i tumorprøve (alt innhold).
• Fravær av urotelial histologi i TURBT tumorprøve (ren variant histologi).
• Tilstedeværelse av ubehandlet øvre del av urotelial kreft.
• Tilstedeværelse av moderat/alvorlig hydronefrose.
• Tilstedeværelse av omfattende karsinom in situ (CIS).
• Baseline nevropati grad 2 (G2) eller høyere.

• Baseline ukontrollert diabetes mellitus. Ukontrollert diabetes er definert som hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c 7 til < 8 % med tilhørende diabetessymptomer (polyuri eller polydipsi) som ikke er forklart på annen måte.

  * Merk: Pasienter med tidligere diagnose, men med sykdom under kontroll er kvalifisert

• Tidligere behandling med systemisk immunterapi eller kjemoterapi for urotelkreft.* Merk: Tidligere bacillus calmette-guerin (BCG) og intravesikal behandling er tillatt
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. cytotoksisk T-lymfocyttassosiert protein 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker før syklus 1 dag 1.
• Har mottatt et undersøkelsesmiddel eller har brukt et undersøkelsesutstyr innen 4 uker før administrasjon av studieintervensjon.

• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter syklus 1 dag 1 eller strålingsrelaterte toksisiteter som krever kortikosteroider.

  * Merk: To uker eller mindre med palliativ strålebehandling for ikke-sentralnervesystemet (CNS) sykdom er tillatt. Den siste strålebehandlingen må ha blitt utført minst 7 dager før første dose av studieintervensjon.

• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studieintervensjon.

  * Merk: Administrering av drepte vaksiner er tillatt. Enhver lisensiert vaksine mot koronavirus 2019 (COVID-19) (inkludert for nødbruk) er tillatt i studien så lenge de er messenger ribonukleinsyre (mRNA) vaksiner, replikasjonsinkompetente adenovirale vaksiner eller inaktiverte vaksiner.

• Større operasjon innen 2 uker før første dose av EV.

  * Merk: Kataraktkirurgi, standard vevsbiopsier og standard hjerteutstyr, for eksempel en pacemaker eller stent plassert på valgfri basis, er tillatte prosedyrer.

• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

  * Merk: Inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

• HIV-infiserte deltakere med en historie med Kaposis sarkom og/eller multisentrisk Castlemans sykdom.

• Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene.

  * Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert. Deltakere med lavrisiko prostatakreft i tidlig stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 og prostataspesifikt antigen (PSA) < 10 ng/mL) enten behandlet med endelig hensikt eller ubehandlet i aktiv overvåking med stabil sykdom, er ikke ekskludert.

• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

  * Merk: Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling i minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.

• Anamnese med en annen betydelig livsbegrensende malignitet innen 2 år før den første dosen av studiemedikamentet, eller tegn på gjenværende sykdom fra en tidligere diagnostisert malignitet.

  * Merk: Pasienter med ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet lokalisert prostatakreft eller karsinom in situ av enhver type (hvis fullstendig reseksjon ble utført) er tillatt.

• Overfølsomhet overfor pembrolizumab eller enfortumab vedotin, eller noen av deres hjelpestoffer.
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• Har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik eller andre omstendigheter som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse i hele studiens varighet, slik at det ikke er til beste for deltakeren til å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.

• Anamnese med hepatitt B med detekterbar HBV-viral belastning (deltakere som er HBsAg-positive er kvalifisert hvis de har mottatt HBV-antiviral behandling i minst 4 uker, og har upåviselig HBV-viral belastning før randomisering) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som påvisbart HCV-RNA [kvalitativ]) infeksjon.

  * Merk: Testing for hepatitt B eller C er ikke nødvendig med mindre det er klinisk indisert eller hvis det er en kjent historie med hepatittinfeksjon

• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.
• Deltakere som er gravide og som spiser bryst er ekskludert fra denne studien fordi målrettet kjemoterapi og stråling har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med EV+pembrolizumab, bør amming avbrytes dersom moren behandles med disse undersøkelsesmidlene.