Enfortumab Vedotin a Pembrolizumab v kombinaci s radioterapií u svalové invazivní rakoviny močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií potvrzená svalově invazivní rakovina močového měchýře (cT2,T3,T4a). (Poznámka: Jsou vyžadovány vzorky tkání.) (Účastníci s onemocněním ve stádiu cT3/T4a budou omezeni na 25 % pacientů léčených v RP2D).
• Histologie s převahou urotelu. Smíšené histologie jiné než malobuněčné/neuroendokrinní jsou povoleny, pokud je přítomna určitá uroteliální histologie. Neuroendokrinní histologie jakékoli složky a čistě variantní (neuroteliální) histologické nádory budou vyloučeny. (Pacienti s < 50 % uroteliální histologie budou omezeni na 25 % pacientů léčených v RP2D).
• Zkoušející musí být posouzen jako nezpůsobilý pro radikální cystektomii nebo se rozhodl nepodstoupit radikální cystektomii.
• Musí mít nárok na ozáření močového měchýře a souhlasit s ním, jak určí ošetřující zkoušející.
• Musí mít TURBT do 8 týdnů od zahájení kombinované léčby s obsahem životaschopného nádoru. Pokud na TURBT není přítomen žádný životaschopný nádor, bude pacient ve studii nahrazen.
• Pacienti s autoimunitním onemocněním budou hodnoceni případ od případu a mohou se zapsat pouze do té doby, dokud účastníci nebudou na aktivní imunosupresi s dávkou kortikoidních steroidů přesahující 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mikrolitr (mcL).
• Krevní destičky >= 100 000/mcl.

• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l.

  * Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů

• Celkový bilirubin <= 1,5 × horní hranice normy, pokud není zvýšený v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v mezích normy.
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) <= 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT)) <= 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu.
• Clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, vypočteno Cockcroft-Gaultem nebo měřeno pomocí 24hodinové clearance kreatininu.

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) <= 1,5 × horní hranice normálu (ULN).

  * Pokud účastník dostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií, je účastník způsobilý.

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Pokud účastník dostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií, je účastník způsobilý.

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.

• Účastníci, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu virem hepatitidy B (HBV) po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV. Účastníci by měli zůstat na antivirové terapii po celou dobu studijní intervence a po dokončení studijní intervence by se měli řídit místními směrnicemi pro antivirovou terapii HBV.

  * Poznámka: Screeningové testy na hepatitidu B nejsou vyžadovány, pokud pacienti nemají v anamnéze infekci HBV.

• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pokud virová nálož HCV není při screeningu detekovatelná.

  * Poznámka: Účastníci musí absolvovat kurativní antivirovou terapii alespoň 4 týdny před cyklem 1 den 1.

• Ženy ve fertilním věku a muži se sexuálními partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce po dobu účasti ve studii. Enfortumab vedotin (EV) může způsobit poškození plodu. Ženy ve fertilním věku musí během léčby EV a 120 dnů po poslední dávce používat antikoncepci. Muži s partnerkami, které jsou ženami ve fertilním věku, musí během léčby EV a po dobu 120 dnů po poslední dávce používat antikoncepci. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Mezi přijatelné metody patří bariérová metoda, hormonální metoda a také nitroděložní tělíska
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 8 týdnů po posledním podání studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

• Přítomnost vzdálených metastáz při zobrazování (onemocnění M1).
• Přítomnost lymfatických uzlin související s regionálním šířením onemocnění (lymfatická uzlina (LN) > 1,0 cm na krátké ose přítomná na zobrazení příčného řezu), která je způsobena šířením rakoviny (onemocnění ≥ N1).
• Přítomnost malobuněčné / neuroendokrinní histologie ve vzorku nádoru (jakýkoli obsah).
• Absence uroteliální histologie ve vzorku tumoru TURBT (čistá variantní histologie).
• Přítomnost neléčeného uroteliálního karcinomu horního traktu.
• Přítomnost středně těžké / těžké hydronefrózy.
• Přítomnost rozsáhlého karcinomu in situ (CIS).
• Základní neuropatie stupeň 2 (G2) nebo vyšší.

• Výchozí nekontrolovaný diabetes mellitus. Nekontrolovaný diabetes je definován jako hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c 7 až < 8 % s přidruženými příznaky diabetu (polyurie nebo polydipsie), které nejsou jinak vysvětleny.

  * Poznámka: Způsobilí jsou pacienti s předchozí diagnózou, ale s onemocněním pod kontrolou

• Předchozí léčba systémovou imunoterapií nebo chemoterapií u uroteliálního karcinomu.* Poznámka: Předchozí léčba bacillus calmette-guerin (BCG) a intravezikální léčba jsou povoleny
• byl v minulosti léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4), OX40, CD137).
• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před cyklem 1 den 1.
• Obdržela zkoumanou látku nebo použila zkušební zařízení během 4 týdnů před podáním studijní intervence.

• Podstoupil předchozí radioterapii během 2 týdnů od cyklu 1 den 1 nebo toxicitu související s zářením vyžadující kortikosteroidy.

  * Poznámka: Dva týdny nebo méně paliativní radioterapie pro onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena. Poslední radioterapie musí být provedena nejméně 7 dní před první dávkou studijní intervence.

• Dostal živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence.

  * Poznámka: Podání usmrcených vakcín je povoleno. Jakákoli licencovaná vakcína proti koronaviru 2019 (COVID-19) (včetně pro nouzové použití) je ve studii povolena, pokud se jedná o vakcíny s mediátorovou ribonukleovou kyselinou (mRNA), replikačně nekompetentní adenovirové vakcíny nebo inaktivované vakcíny.

• Velká operace během 2 týdnů před první dávkou EV.

  * Poznámka: Operace šedého zákalu, standardní tkáňové biopsie a standardní srdeční zařízení, jako je kardiostimulátor nebo stent umístěný na elektivní bázi, jsou povolené postupy.

• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

  * Poznámka: Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

• Účastníci infikovaní HIV s anamnézou Kaposiho sarkomu a/nebo multicentrické Castlemanovy choroby.

• Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

  * Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni. Nejsou vyloučeni účastníci s nízkým rizikem časného stadia karcinomu prostaty (T1-T2a, Gleasonovo skóre ≤ 6 a prostatický specifický antigen (PSA) < 10 ng/ml), buď léčení s definitivním záměrem, nebo neléčení v aktivním sledování se stabilním onemocněním.

• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.

  * Poznámka: Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez požadavku na léčba steroidy po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní intervence.

• Anamnéza jiné významné život limitující malignity během 2 let před první dávkou studovaného léku nebo jakýkoli důkaz reziduální choroby z dříve diagnostikované malignity.

  * Poznámka: Jsou povoleni pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže, kurativním lokalizovaným karcinomem prostaty nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu (pokud byla provedena kompletní resekce).

• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo enfortumab vedotin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě nebo jiné okolnosti, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie, takže to není v nejlepším zájmu účastníka k účasti podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.

• Anamnéza hepatitidy B s detekovatelnou virovou zátěží HBV (účastníci, kteří jsou HBsAg pozitivní, jsou způsobilí, pokud dostávali antivirovou léčbu HBV po dobu alespoň 4 týdnů a před randomizací mají nedetekovatelnou virovou zátěž HBV) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definováno jako detekovatelná HCV RNA [kvalitativní]) infekce.

  * Poznámka: Testování na hepatitidu B nebo C se nevyžaduje, pokud není klinicky indikováno nebo pokud je v anamnéze známá infekce hepatitidou

• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.
• Z této studie jsou vyloučeny těhotné a účastníci kojení přes hrudník, protože cílená chemoterapie a ozařování mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky EV+pembrolizumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito hodnocenými přípravky.