Enfortumab vedotin y pembrolizumab combinados con radioterapia en el cáncer de vejiga con invasión muscular

Criterios de inclusión:

• Cáncer de vejiga con invasión muscular confirmado por biopsia (cT2,T3,T4a). (Nota: se requieren muestras de tejido). (Los participantes con enfermedad en estadio cT3/T4a tendrán un límite del 25 % de los pacientes tratados en RP2D).
• Histología de predominio urotelial. Se permiten histologías mixtas distintas de las de células pequeñas/neuroendocrinas siempre que haya alguna histología urotelial presente. Se excluirá la histología neuroendocrina de cualquier componente y la variante pura (no urotelial) de los tumores histológicos. (Los pacientes con <50 % de histología urotelial tendrán un límite del 25 % de los pacientes tratados en RP2D).
• El investigador debe considerar que no es elegible para una cistectomía radical o que elige no someterse a una cistectomía radical.
• Debe ser elegible y aceptar recibir irradiación de la vejiga según lo determine el investigador tratante.
• Debe tener una TURBT dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento combinado con contenido tumoral viable. Si no hay contenido tumoral viable en TURBT, el paciente será reemplazado en el estudio.
• Los pacientes que tienen enfermedades autoinmunes serán evaluados caso por caso y solo podrán inscribirse siempre que los participantes no estén en inmunosupresión activa con una cantidad de esteroides corticoides que exceda los 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Edad >= 18 años.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) <= 1.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/microlitro (mcL).
• Plaquetas >= 100.000/mcL.

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L.

  * Se deben cumplir los criterios sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos (pRBC) en las últimas 2 semanas.

• Bilirrubina total <= 1,5 × límite superior normal, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)) <= 2,5 X el límite superior normal institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT)) <= 2,5 X el límite superior normal institucional.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) de aclaramiento de creatinina >= 30 ml/min/1,73 m^2, calculado por Cockcroft-Gault o medido utilizando el aclaramiento de creatinina de 24 horas.

• Relación normalizada internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) <= 1,5 × límite superior de lo normal (LSN).

  * Si el participante está recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, el participante es elegible.

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <= 1,5 × LSN.

  * Si el participante está recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, el participante es elegible.

• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

• Los participantes que sean positivos al antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) son elegibles si han recibido terapia antiviral contra el virus de la hepatitis B (VHB) durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización. Los participantes deben permanecer con la terapia antiviral durante toda la intervención del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra el VHB una vez finalizada la intervención del estudio.

  *Nota: Las pruebas de detección de hepatitis B no son necesarias a menos que los pacientes tengan antecedentes conocidos de infección por VHB.

• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles si la carga viral del VHC es indetectable en la selección.

  *Nota: Los participantes deben haber completado la terapia antiviral curativa al menos 4 semanas antes del ciclo 1 día 1.

• Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas sexuales en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la participación en el estudio. El enfortumab vedotin (EV) puede causar daño fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con EV y durante los 120 días posteriores a la última dosis. Los hombres con parejas femeninas que sean mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con EV y durante 120 días después de la última dosis. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los métodos aceptables incluyen el método de barrera, el método hormonal y los dispositivos intrauterinos.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 8 semanas después de la última administración del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

• Presencia de metástasis a distancia en las imágenes (enfermedad M1).
• Presencia de ganglios linfáticos que preocupan la diseminación regional de la enfermedad (ganglio linfático (LN) > 1,0 cm en el eje corto presente en las imágenes transversales) que es atribuible a la diseminación del cáncer (enfermedad ≥ N1).
• Presencia de histología de células pequeñas/neuroendocrina en muestra de tumor (cualquier contenido).
• Ausencia de histología urotelial en la muestra de tumor TURBT (histología variante pura).
• Presencia de cáncer urotelial del tracto superior no tratado.
• Presencia de hidronefrosis moderada/grave.
• Presencia de carcinoma in situ extenso (CIS).
• Neuropatía basal grado 2 (G2) o mayor.

• Diabetes mellitus basal no controlada. La diabetes no controlada se define como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8 % o HbA1c 7 a < 8 % con síntomas de diabetes asociados (poliuria o polidipsia) que no se explican de otra manera.

  *Nota: Son elegibles pacientes con diagnóstico previo pero con enfermedad bajo control.

• Tratamiento previo con inmunoterapia sistémica o quimioterapia para el cáncer urotelial.* Nota: Se permiten tratamientos previos con bacilo calmette-guerin (BCG) y intravesicales.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulante o coinhibidor (p. ej., proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), OX40, CD137).
• Ha recibido terapia anticancerígena sistémica previa, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1.
• Ha recibido un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la administración de la intervención del estudio.

• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al ciclo 1 día 1 o toxicidades relacionadas con la radiación que requieren corticosteroides.

  * Nota: Se permiten dos semanas o menos de radioterapia paliativa para enfermedades no del sistema nervioso central (SNC). El último tratamiento de radioterapia deberá haberse realizado al menos 7 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

  *Nota: Se permite la administración de vacunas muertas. Cualquier vacuna autorizada contra el coronavirus 2019 (COVID-19) (incluso para uso de emergencia) está permitida en el estudio siempre que sean vacunas de ácido ribonucleico mensajero (ARNm), vacunas adenovirales con replicación incompetente o vacunas inactivadas.

• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de EV.

  *Nota: La cirugía de cataratas, las biopsias de tejido estándar y los dispositivos cardíacos de atención estándar, como un marcapasos o un stent colocado de forma electiva, son procedimientos permitidos.

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

  *Nota: Se permiten esteroides inhalados o tópicos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

• Participantes infectados por VIH con antecedentes de sarcoma de Kaposi y/o enfermedad de Castleman multicéntrica.

• Malignidad adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

  * Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa. No se excluyen los participantes con cáncer de próstata en etapa temprana de bajo riesgo (T1-T2a, puntuación de Gleason ≤ 6 y antígeno prostático específico (PSA) <10 ng/mL) tratados con intención definitiva o no tratados en vigilancia activa con enfermedad estable.

• Tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.

  * Nota: Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

• Antecedentes de otra neoplasia maligna significativa que limite la vida dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia maligna previamente diagnosticada.

  *Nota: Se permiten pacientes con cáncer de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado tratado curativamente o carcinoma in situ de cualquier tipo (si se realizó una resección completa).

• Hipersensibilidad al pembrolizumab o enfortumab vedotin, o cualquiera de sus excipientes.
• Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
• Tiene antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio, de modo que no sea lo mejor para usted. el participante a participar, en opinión del investigador tratante.

• Antecedentes de hepatitis B con carga viral del VHB detectable (los participantes que son HBsAg positivos son elegibles si han recibido terapia antiviral del VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral del VHB indetectable antes de la aleatorización) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC detectable.[cualitativo]) infección.

  * Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B o C a menos que esté clínicamente indicado o si hay antecedentes conocidos de infección por hepatitis.

• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
• Las participantes embarazadas y en período de lactancia están excluidas de este estudio porque la quimioterapia y la radiación dirigidas tienen el potencial de producir efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con EV+pembrolizumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos productos en investigación.