Enfortumab Vedotin e Pembrolizumab combinati con la radioterapia nel cancro della vescica muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

• Carcinoma vescicale muscolo-invasivo confermato tramite biopsia (cT2,T3,T4a). (Nota: sono necessari campioni di tessuto.) (I partecipanti con malattia in stadio cT3/T4a saranno limitati al 25% dei pazienti trattati con RP2D).
• Istologia a predominanza uroteliale. Sono consentite istologie miste diverse da quelle a piccole cellule/neuroendocrine purché sia ​​presente qualche istologia uroteliale. Verranno esclusi i tumori istologici neuroendocrini di qualsiasi componente e varianti istologiche pure (non uroteliali). (I pazienti con istologia uroteliale < 50% saranno limitati al 25% dei pazienti trattati con RP2D).
• Deve essere giudicato dallo sperimentatore non idoneo alla cistectomia radicale o aver scelto di non sottoporsi a cistectomia radicale.
• Deve essere idoneo e accettare di ricevere l'irradiazione della vescica come stabilito dallo sperimentatore curante.
• Deve essere sottoposto a TURBT entro 8 settimane dall'inizio del trattamento combinato con contenuto tumorale vitale. Se durante la TURBT non è presente contenuto tumorale vitale, il paziente verrà sostituito nello studio.
• I pazienti che hanno una malattia autoimmune saranno valutati caso per caso e potranno arruolarsi solo a condizione che i partecipanti non siano in immunosoppressione attiva con un'indennità di steroidi corticoidi superiore a 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.
• Età >= 18 anni.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/microlitro (mcL).
• Piastrine >= 100.000/mcL.

• Emoglobina >= 9,0 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L.

  * I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (PRBC) nelle ultime 2 settimane

• Bilirubina totale <= 1,5 × limite superiore della norma, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali.
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico ossalacetica (SGOT)) <= 2,5 X limite superiore normale istituzionale.
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT)) <= 2,5 X limite superiore istituzionale della norma.
• Velocità di filtrazione glomerulare della clearance della creatinina (GFR) >= 30 mL/min/1,73 m^2, calcolato da Cockcroft-Gault o misurato utilizzando la clearance della creatinina nelle 24 ore.

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) <= 1,5 × limite superiore della norma (ULN).

  * Se il partecipante sta ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti, il partecipante è idoneo.

• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Se il partecipante sta ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT o l'aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti, il partecipante è idoneo.

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Sono idonei per questo studio gli individui infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.

• I partecipanti che sono positivi all'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) sono idonei se hanno ricevuto una terapia antivirale per il virus dell'epatite B (HBV) per almeno 4 settimane e hanno una carica virale dell'HBV non rilevabile prima della randomizzazione. I partecipanti devono rimanere in terapia antivirale durante l'intervento dello studio e seguire le linee guida locali per la terapia antivirale per l'HBV dopo il completamento dell'intervento dello studio.

  * Nota: i test di screening per l'epatite B non sono richiesti a meno che i pazienti non abbiano una storia nota di infezione da HBV.

• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) sono idonei se la carica virale dell'HCV non è rilevabile allo screening.

  * Nota: i partecipanti devono aver completato la terapia antivirale curativa almeno 4 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.

• Le donne in età fertile e gli uomini con partner sessuali in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione per tutta la durata della partecipazione allo studio. Enfortumab vedotin (EV) può causare danni al feto. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con EV e per 120 giorni dopo l'ultima dose. Gli uomini con partner femminili in età fertile devono usare un metodo contraccettivo durante il trattamento con EV e per 120 giorni dopo l'ultima dose. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. I metodi accettabili includono il metodo di barriera, il metodo ormonale e i dispositivi intrauterini
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e 8 settimane dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

• Presenza di metastasi a distanza all'imaging (malattia M1).
• Presenza di linfonodi riguardanti la diffusione regionale della malattia (linfonodo (LN) > 1,0 cm sull'asse corto presente nell'imaging in sezione trasversale) attribuibile alla diffusione del cancro (malattia ≥ N1).
• Presenza di istologia a piccole cellule/neuroendocrina nel campione tumorale (qualsiasi contenuto).
• Assenza di istologia uroteliale nel campione di tumore TURBT (istologia variante pura).
• Presenza di cancro uroteliale del tratto superiore non trattato.
• Presenza di idronefrosi moderata/grave.
• Presenza di esteso carcinoma in situ (CIS).
• Neuropatia basale di grado 2 (G2) o superiore.

• Diabete mellito non controllato al basale. Il diabete non controllato è definito come emoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% o HbA1c da 7 a < 8% con sintomi del diabete associati (poliuria o polidipsia) che non sono altrimenti spiegati.

  * Nota: sono idonei i pazienti con diagnosi precedente ma con malattia sotto controllo

• Precedente trattamento con immunoterapia sistemica o chemioterapia per il cancro uroteliale.* Nota: sono consentiti trattamenti precedenti con bacillo calmette-guerin (BCG) e trattamenti intravescicali
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto su un altro recettore stimolante o co-inibitorio delle cellule T (ad es., la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4), OX40, CD137).
• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica comprendente agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti il ​​giorno 1 del ciclo 1.
• Ha ricevuto un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale nelle 4 settimane precedenti la somministrazione dell'intervento in studio.

• Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dal ciclo 1 giorno 1 o tossicità correlate alle radiazioni che hanno richiesto corticosteroidi.

  * Nota: sono consentite due settimane o meno di radioterapia palliativa per malattie del sistema nervoso non centrale (SNC). L'ultimo trattamento radioterapico deve essere stato eseguito almeno 7 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

• Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

  *Nota: è consentita la somministrazione di vaccini inattivati. Qualsiasi vaccino autorizzato contro il coronavirus 2019 (COVID-19) (anche per uso di emergenza) è consentito nello studio purché si tratti di vaccini con acido ribonucleico messaggero (mRNA), vaccini adenovirali incompetenti alla replicazione o vaccini inattivati.

• Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane prima della prima dose di EV.

  *Nota: l'intervento di cataratta, le biopsie tissutali standard e i dispositivi cardiaci standard di cura, come un pacemaker o uno stent posizionati su base elettiva, sono procedure consentite.

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica cronica (con un dosaggio superiore a 10 mg al giorno di equivalente prednisone) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

  *Nota: gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.

• Partecipanti con infezione da HIV con una storia di sarcoma di Kaposi e/o malattia multicentrica di Castleman.

• Ulteriore tumore maligno noto che sta progredendo o che ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

  * Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa non sono esclusi. Non sono stati esclusi i partecipanti con carcinoma prostatico in stadio iniziale a basso rischio (T1-T2a, punteggio di Gleason ≤ 6 e antigene prostatico specifico (PSA) < 10 ng/mL) trattati con intento definitivo o non trattati in sorveglianza attiva con malattia stabile.

• Presenta metastasi attive al sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa.

  * Nota: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, ovvero senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante ripetizione dell'imaging (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento in studio.

• Storia di un altro tumore maligno significativo limitante la vita nei 2 anni precedenti la prima dose del farmaco in studio o qualsiasi evidenza di malattia residua da un tumore maligno precedentemente diagnosticato.

  * Nota: sono ammessi pazienti con cancro della pelle non melanoma, cancro alla prostata localizzato trattato curativamente o carcinoma in situ di qualsiasi tipo (se è stata eseguita una resezione completa).

• Ipersensibilità a pembrolizumab o enfortumab vedotin, o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido.
• Ha una storia di polmonite/malattia polmonare interstiziale (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia, anomalia di laboratorio o altra circostanza che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, in modo tale da non essere nel migliore interesse di il partecipante a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante.

• Anamnesi di epatite B con carica virale HBV rilevabile (i partecipanti che sono HBsAg positivi sono idonei se hanno ricevuto terapia antivirale HBV per almeno 4 settimane e hanno una carica virale HBV non rilevabile prima della randomizzazione) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA rilevabile.[qualitativo]) infezione.

  * Nota: il test per l'epatite B o C non è richiesto a meno che non sia clinicamente indicato o se vi è una storia nota di infezione da epatite

• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o legati all'abuso di sostanze che potrebbero interferire con la collaborazione con i requisiti dello studio.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
• Le partecipanti in gravidanza e che allattano al seno sono escluse da questo studio perché la chemioterapia mirata e le radiazioni hanno il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondario al trattamento della madre con EV+pembrolizumab, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con questi prodotti sperimentali.