Enfortumab Vedotin och Pembrolizumab kombinerat med strålbehandling vid muskelinvasiv blåscancer

Inklusionskriterier:

• Biopsibekräftad muskelinvasiv blåscancer (cT2,T3,T4a). (Obs! Vävnadsprover krävs.) (Deltagare med sjukdom i cT3/T4a-stadium kommer att begränsas till 25 % av patienterna som behandlas vid RP2D).
• Urothelial-dominerande histologi. Andra blandade histologier än småcelliga/neuroendokrina är tillåtna så länge som viss urotelhistologi finns. Neuroendokrin histologi av någon komponent och ren variant (icke-urotelial) histologitumörer kommer att uteslutas. (Patienter med < 50 % urothelial histologi kommer att begränsas till 25 % av patienterna som behandlas med RP2D).
• Måste bedömas av utredaren för att vara olämplig för radikal cystektomi eller välja att inte genomgå radikal cystektomi.
• Måste vara berättigad till och samtycka till att få bestrålning av urinblåsan enligt bestämt av den behandlande utredaren.
• Måste ha en TURBT inom 8 veckor efter kombinationsbehandling start med livskraftig tumörhalt. Om inget livskraftigt tumörinnehåll finns på TURBT kommer patienten att ersättas i studien.
• Patienter som har autoimmun sjukdom kommer att utvärderas från fall till fall och kan endast registreras så länge som deltagarna inte är på aktiv immunsuppression med en kortikosteroider som överstiger 10 mg prednison eller motsvarande per dag.
• Ålder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus <= 1.
• Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mikroliter (mcL).
• Blodplättar >= 100 000/mcL.

• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L.

  * Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoietinberoende och utan transfusion av packade röda blodkroppar (pRBC) inom de senaste 2 veckorna

• Totalt bilirubin <= 1,5 × övre normalgräns, såvida det inte är förhöjt på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin ligger inom normala gränser.
• Aspartataminotransferas (AST) (serum glutaminsyra oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) <= 2,5 X institutionell övre normalgräns.
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas (SGPT)) <= 2,5 X institutionell övre normalgräns.
• Kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, beräknat av Cockcroft-Gault eller uppmätt med 24-timmars kreatininclearance.

• International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) <= 1,5 × övre normalgräns (ULN).

  * Om deltagaren får antikoagulantia, så länge som PT eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia, är deltagaren berättigad.

• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Om deltagaren får antikoagulantbehandling, så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia, är deltagaren berättigad.

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.

• Deltagare som är positiva för hepatit B-virusytantigen (HBsAg) är kvalificerade om de har fått hepatit B-virus (HBV) antiviral terapi i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering. Deltagarna bör fortsätta med antiviral terapi under hela studieinterventionen och följa lokala riktlinjer för HBV antiviral terapi efter avslutad studieintervention.

  * Obs: Hepatit B-screeningtest krävs inte om inte patienter har en känd historia av HBV-infektion.

• Deltagare med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) är berättigade om HCV-virusmängden inte kan upptäckas vid screening.

  * Obs: Deltagarna måste ha avslutat kurativ antiviral terapi minst 4 veckor före cykel 1 dag 1.

• Kvinnor i fertil ålder och män med sexuella partners i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under hela studiedeltagandet. Enfortumab vedotin (EV) kan orsaka fosterskador. Kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmedel under behandling med EV och i 120 dagar efter den sista dosen. Män med kvinnliga partner som är kvinnor i fertil ålder måste använda preventivmedel under behandling med EV och i 120 dagar efter den sista dosen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Acceptabla metoder inkluderar barriärmetod, hormonell metod, såväl som intrauterina anordningar
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 8 veckor efter den senaste administreringen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

• Förekomst av fjärrmetastaser vid bildbehandling (M1-sjukdom).
• Förekomst av lymfkörtlar som hänför sig till regional sjukdomsspridning (lymfkörtel (LN) > 1,0 cm på kort axel närvarande vid tvärsnittsavbildning) som kan hänföras till cancerspridning (≥ N1-sjukdom).
• Förekomst av småcellig / neuroendokrin histologi i tumörprov (vilket innehåll som helst).
• Frånvaro av urotelial histologi i TURBT-tumörprov (ren varianthistologi).
• Förekomst av obehandlad urotelial cancer i övre delen av området.
• Förekomst av måttlig/svår hydronefros.
• Förekomst av omfattande karcinom in situ (CIS).
• Baslinjeneuropati grad 2 (G2) eller högre.

• Baslinje okontrollerad diabetes mellitus. Okontrollerad diabetes definieras som hemoglobin A1c (HbA1c) ≥ 8 % eller HbA1c 7 till < 8 % med tillhörande diabetessymtom (polyuri eller polydipsi) som inte förklaras på annat sätt.

  * Obs: Patienter med tidigare diagnos men med sjukdom under kontroll är berättigade

• Tidigare behandling med systemisk immunterapi eller kemoterapi för urotelial cancer.* Obs: Tidigare bacillus calmette-guerin (BCG) och intravesikala behandlingar är tillåtna
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. cytotoxiskt T-lymfocytassocierat protein 4) (CTLA-4), OX40, CD137).
• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1 dag 1.
• Har fått ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före administrering av studieintervention.

• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter cykel 1 dag 1 eller strålningsrelaterade toxiciteter som kräver kortikosteroider.

  * Obs: Två veckor eller färre av palliativ strålbehandling för icke-centrala nervsystemet (CNS) sjukdom är tillåten. Den sista strålbehandlingsbehandlingen måste ha utförts minst 7 dagar före den första dosen av studieintervention.

• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention.

  * Obs: Administrering av dödade vacciner är tillåtet. Alla licensierade vacciner mot coronavirus 2019 (COVID-19) (inklusive för akut användning) är tillåtna i studien så länge de är budbärar-ribonukleinsyra (mRNA)-vacciner, replikationsinkompetenta adenovirala vacciner eller inaktiverade vacciner.

• Större operation inom 2 veckor före första dosen av EV.

  * Obs: Kataraktkirurgi, vanliga vävnadsbiopsier och standardiserade hjärtanordningar, såsom en pacemaker eller stent placerad på valfri basis, är tillåtna procedurer.

• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

  * Obs: Inhalerade eller topikala steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.

• HIV-infekterade deltagare med en historia av Kaposis sarkom och/eller multicentrisk Castlemans sjukdom.

• Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.

  * Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive carcinom in situ i urinblåsan, som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna. Deltagare med lågrisk prostatacancer i tidigt stadium (T1-T2a, Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/mL) som antingen behandlats med definitiv avsikt eller obehandlat i aktiv övervakning med stabil sjukdom är inte uteslutna.

• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit.

  * Obs: Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling i minst 14 dagar före första dos av studieintervention.

• Historik av en annan signifikant livsbegränsande malignitet inom 2 år före den första dosen av studieläkemedlet, eller tecken på kvarvarande sjukdom från en tidigare diagnostiserad malignitet.

  * Obs: Patienter med icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad lokal prostatacancer eller karcinom in situ av någon typ (om fullständig resektion utfördes) är tillåtna.

• Överkänslighet mot pembrolizumab eller enfortumab vedotin, eller något av deras hjälpämnen.
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse eller annan omständighet som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, så att det inte är i bästa intresse för deltagaren att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.

• Historik av hepatit B med detekterbar HBV-virusmängd (deltagare som är HBsAg-positiva är berättigade om de har fått HBV-antiviral behandling i minst 4 veckor och har odetekterbar HBV-virusmängd före randomisering) eller känt aktivt hepatit C-virus (definierad som detekterbart HCV-RNA [kvalitativ]) infektion.

  * Obs: Testning för hepatit B eller C krävs inte om det inte är kliniskt indicerat eller om det finns en känd historia av hepatitinfektion

• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation.
• Gravida och bröstmatande deltagare utesluts från denna studie eftersom riktad kemoterapi och strålning har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med EV+pembrolizumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dessa prövningsprodukter.