Enfortumabe Vedotin e Pembrolizumabe combinados com radioterapia no câncer de bexiga invasivo muscular

Critério de inclusão:

• Câncer de bexiga invasivo muscular confirmado por biópsia (cT2, T3, T4a). (Observação: amostras de tecido são necessárias.) (Os participantes com doença em estágio cT3/T4a serão limitados a 25% dos pacientes tratados no RP2D).
• Histologia com predominância urotelial. Histologias mistas que não sejam de células pequenas/neuroendócrinas são permitidas, desde que alguma histologia urotelial esteja presente. A histologia neuroendócrina de qualquer componente e tumores histológicos variantes puras (não uroteliais) serão excluídas. (Pacientes com <50% de histologia urotelial serão limitados a 25% dos pacientes tratados em RP2D).
• Deve ser considerado pelo investigador como inelegível para cistectomia radical ou optando por não se submeter à cistectomia radical.
• Deve ser elegível e concordar em receber irradiação da bexiga conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.
• Deve ser feito um TURBT dentro de 8 semanas após o início do tratamento combinado com conteúdo tumoral viável. Se nenhum conteúdo tumoral viável estiver presente na TURBT, o paciente será substituído no estudo.
• Pacientes com doenças autoimunes serão avaliados caso a caso e só poderão se inscrever desde que os participantes não estejam em imunossupressão ativa com dose de corticóide superior a 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.
• Idade >= 18 anos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/microlitro (mcL).
• Plaquetas >= 100.000/mcL.

• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L.

  * Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de glóbulos vermelhos (pRBC) nas últimas 2 semanas

• Bilirrubina total <= 1,5 × limite superior do normal, a menos que esteja elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais.
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) <= 2,5 X limite superior institucional do normal.
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT)) <= 2,5 X limite superior institucional do normal.
• Taxa de filtração glomerular de depuração de creatinina (TFG) >= 30 mL/min/1,73 m^2, calculado por Cockcroft-Gault ou medido usando depuração de creatinina de 24 horas.

• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (TP) <= 1,5 × limite superior do normal (LSN).

  * Se o participante estiver recebendo terapia anticoagulante, desde que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, o participante é elegível.

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) <= 1,5 × LSN.

  * Se o participante estiver recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes, o participante é elegível.

• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este ensaio.

• Os participantes que são positivos para o antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral do vírus da hepatite B (HBV) por pelo menos 4 semanas e têm carga viral de HBV indetectável antes da randomização. Os participantes devem permanecer em terapia antiviral durante a intervenção do estudo e seguir as diretrizes locais para terapia antiviral para HBV após a conclusão da intervenção do estudo.

  *Nota: Os testes de rastreio da hepatite B não são necessários, a menos que os pacientes tenham uma história conhecida de infecção pelo VHB.

• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis se a carga viral do HCV for indetectável na triagem.

  * Observação: os participantes devem ter concluído a terapia antiviral curativa pelo menos 4 semanas antes do ciclo 1 dia 1.

• Mulheres com potencial para engravidar e homens com parceiros sexuais com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo. Enfortumabe vedotina (EV) pode causar danos fetais. Mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento com EV e por 120 dias após a última dose. Homens com parceiras mulheres com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento com EV e por 120 dias após a última dose. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os métodos aceitáveis ​​incluem método de barreira, método hormonal, bem como dispositivos intrauterinos
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 8 semanas após a última administração do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Presença de metástases à distância nos exames de imagem (doença M1).
• Presença de linfonodos relacionados à disseminação regional da doença (linfonodo (LN)> 1,0 cm no eixo curto presente na imagem em corte transversal) que é atribuível à disseminação do câncer (≥ doença N1).
• Presença de histologia de pequenas células/neuroendócrina em amostra tumoral (qualquer conteúdo).
• Ausência de histologia urotelial em amostra de tumor TURBT (histologia variante pura).
• Presença de câncer urotelial do trato superior não tratado.
• Presença de hidronefrose moderada/grave.
• Presença de extenso carcinoma in situ (CIS).
• Neuropatia basal grau 2 (G2) ou superior.

• Diabetes mellitus não controlado na linha de base. O diabetes não controlado é definido como hemoglobina A1c (HbA1c) ≥ 8% ou HbA1c 7 a < 8% com sintomas de diabetes associados (poliúria ou polidipsia) que não são explicados de outra forma.

  *Observação: São elegíveis pacientes com diagnóstico prévio, mas com doença controlada

• Tratamento prévio com imunoterapia sistêmica ou quimioterapia para câncer urotelial.* Nota: São permitidos tratamentos prévios com bacilo calmatte-guerin (BCG) e intravesicais
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibidor (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos). (CTLA-4), OX40, CD137).
• Recebeu terapia anticâncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, nas 4 semanas anteriores ao ciclo 1 dia 1.
• Recebeu um agente investigacional ou usou um dispositivo investigacional nas 4 semanas anteriores à administração da intervenção do estudo.

• Recebeu radioterapia anterior dentro de 2 semanas do ciclo 1 dia 1 ou toxicidades relacionadas à radiação que requerem corticosteróides.

  * Nota: São permitidas duas semanas ou menos de radioterapia paliativa para doenças do sistema nervoso não central (SNC). O último tratamento de radioterapia deve ter sido realizado pelo menos 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

  *Nota: É permitida a administração de vacinas mortas. Qualquer vacina licenciada contra o coronavírus 2019 (COVID-19) (inclusive para uso emergencial) é permitida no estudo, desde que sejam vacinas de ácido ribonucleico mensageiro (mRNA), vacinas adenovirais incompetentes para replicação ou vacinas inativadas.

• Cirurgia de grande porte 2 semanas antes da primeira dose de EV.

  *Observação: cirurgia de catarata, biópsias de tecido padrão e dispositivos cardíacos padrão de tratamento, como marca-passo ou stent colocados eletivamente, são procedimentos permitidos.

• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia esteróide sistêmica crônica (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.

  * Observação: esteróides inalados ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

• Participantes infectados pelo HIV com histórico de sarcoma de Kaposi e/ou doença multicêntrica de Castleman.

• Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou que exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

  * Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Participantes com câncer de próstata em estágio inicial de baixo risco (T1-T2a, pontuação de Gleason ≤ 6 e antígeno prostático específico (PSA) < 10 ng/mL) tratados com intenção definitiva ou não tratados em vigilância ativa com doença estável não são excluídos.

• Tem metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.

  *Observação: Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteróides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

• História de outra malignidade significativa com limitação de vida nos 2 anos anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer evidência de doença residual de uma malignidade previamente diagnosticada.

  * Nota: Pacientes com câncer de pele não melanoma, câncer de próstata localizado tratado curativamente ou carcinoma in situ de qualquer tipo (se a ressecção completa foi realizada) são permitidos.

• Hipersensibilidade ao pembrolizumab ou enfortumab vedotin, ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos.
• Tem histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial ou outra circunstância que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo, de modo que não seja do melhor interesse do o participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.

• História de hepatite B com carga viral HBV detectável (os participantes que são HBsAg positivos são elegíveis se tiverem recebido terapia antiviral HBV por pelo menos 4 semanas e tiverem carga viral HBV indetectável antes da randomização) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como RNA de HCV detectável.[qualitativo]) infecção.

  * Observação: o teste para hepatite B ou C não é necessário, a menos que haja indicação clínica ou se houver histórico conhecido de infecção por hepatite

• Conhece transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
• Participantes grávidas e que amamentam são excluídas deste estudo porque a quimioterapia e a radiação direcionadas têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com EV+pembrolizumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com estes produtos sob investigação.