Enfortumabivedotiini ja pembrolitsumabi yhdistettynä sädehoitoon lihasinvasiivisessa virtsarakon syövässä

Sisällyttämiskriteerit:

• Biopsialla varmistettu lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä (cT2, T3, T4a). (Huomaa: Kudosnäytteitä tarvitaan.) (Osallistujat, joilla on vaiheittainen cT3/T4a-sairaus, rajataan 25 %:iin RP2D:llä hoidetuista potilaista).
• Uroteelin hallitseva histologia. Muut sekahistologiat kuin pienisoluinen/neuroendokriininen histologia ovat sallittuja niin kauan kuin uroteelin histologiaa on läsnä. Kaikkien komponenttien ja puhtaiden varianttien (ei-uroteliaaliset) histologiset kasvaimet jätetään pois. (Potilaat, joiden uroteelin histologia on < 50 %, rajataan 25 %:iin RP2D:llä hoidetuista potilaista).
• Tutkijan on arvioitava, ettei se ole kelvollinen radikaaliin kystectomiaan tai päättää olla tekemättä radikaalia kystectomiaa.
• Hänen on oltava oikeutettu virtsarakon säteilytykseen ja suostuttava siihen, kuten hoitava tutkija on määrittänyt.
• Sinun on saatava TURBT 8 viikon kuluessa yhdistelmähoidosta, joka aloitetaan elinkelpoisella kasvaimella. Jos TURBT:ssa ei ole elinkelpoista kasvainsisältöä, potilas korvataan tutkimuksessa.
• Potilaat, joilla on autoimmuunisairaus, arvioidaan tapauskohtaisesti, ja he voivat ilmoittautua vain niin kauan kuin osallistujat eivät ole aktiivisessa immunosuppressiossa kortikoidisteroidiannoksella, joka ylittää 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
• Ikä >= 18 vuotta.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​<= 1.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/mikrolitra (mcL).
• Verihiutaleet >= 100 000/mcl.

• Hemoglobiini >= 9,0 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l.

  * Kriteerit on täytettävä ilman erytropoietiiniriippuvuutta ja ilman punasolujen (pRBC) siirtoa viimeisen 2 viikon aikana

• Kokonaisbilirubiini <= 1,5 × normaalin yläraja, ellei se ole kohonnut Gilbertin oireyhtymän vuoksi ja suora bilirubiini on normaalirajojen sisällä.
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) <= 2,5 x laitoksen normaalin yläraja.
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamic pyruvic transaminase (SGPT)) <= 2,5 X normaalin yläraja.
• Kreatiniinipuhdistuma glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, laskettu Cockcroft-Gaultilla tai mitattu käyttämällä 24 tunnin kreatiniinipuhdistumaa.

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) <= 1,5 × normaalin yläraja (ULN).

  * Jos osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT tai aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella, osallistuja on kelvollinen.

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Jos osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, niin kauan kuin PT tai aPTT on antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen sisällä, osallistuja on kelvollinen.

• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) infektoituneet henkilöt, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden kuluessa, ovat kelvollisia tähän tutkimukseen.

• Osallistujat, jotka ovat hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin (HBsAg) positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet hepatiitti B -viruksen (HBV) antiviraalista hoitoa vähintään 4 viikon ajan ja heillä on havaitsematon HBV-viruskuorma ennen satunnaistamista. Osallistujien tulee jatkaa antiviraalista hoitoa koko tutkimustoimenpiteen ajan ja noudattaa paikallisia HBV-viruksen vastaisen hoidon ohjeita tutkimustoimenpiteen päätyttyä.

  * Huomautus: Hepatiitti B -seulontatestejä ei vaadita, ellei potilailla ole tiedossa HBV-infektiota.

• Osallistujat, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, ovat kelpoisia, jos HCV-viruskuormaa ei voida havaita seulonnassa.

  * Huomautus: Osallistujien tulee olla suorittaneet parantava viruslääkitys vähintään 4 viikkoa ennen sykliä 1 päivä 1.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia seksikumppaneita, on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä tutkimukseen osallistumisen ajan. Enfortumabivedotiini (EV) voi vahingoittaa sikiötä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä ehkäisyä EV-hoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Miesten, joiden naispuoliset kumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, on käytettävä ehkäisyä EV-hoidon aikana ja 120 päivän ajan viimeisen annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Hyväksyttäviä menetelmiä ovat estemenetelmä, hormonaalinen menetelmä sekä kohdunsisäiset laitteet
• Miesten, joita hoidetaan tai jotka ovat mukana tässä protokollassa, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 8 viikkoa viimeisen tutkimushoidon annon jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaukaisten etäpesäkkeiden esiintyminen kuvantamisessa (M1-sairaus).
• Alueelliseen taudin leviämiseen liittyvien imusolmukkeiden esiintyminen (lymfasolmuke (LN) > 1,0 cm lyhyellä akselilla poikkileikkauskuvauksessa), joka johtuu syövän leviämisestä (≥ N1-sairaus).
• Pienisoluisen / neuroendokriinisen histologian esiintyminen kasvainnäytteessä (mikä tahansa sisältö).
• Uroteelisen histologian puuttuminen TURBT-kasvainnäytteestä (puhdas varianttihistologia).
• Hoitamattoman ylemmän tien uroteelisyövän esiintyminen.
• Keskivaikean/vaikean hydronefroosin esiintyminen.
• Laaja karsinooma in situ (CIS).
• Lähtötilanteen neuropatia aste 2 (G2) tai korkeampi.

• Hallitsematon diabetes mellitus. Hallitsematon diabetes määritellään hemoglobiini A1c:ksi (HbA1c) ≥ 8 % tai HbA1c:ksi 7 - < 8 % ja siihen liittyviin diabeteksen oireisiin (polyuria tai polydipsia), joita ei muuten selitetä.

  * Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu, mutta joiden sairaus on hallinnassa, ovat kelvollisia

• Aiempi hoito systeemisellä immunoterapialla tai kemoterapialla uroteelisyövän hoitoon.* Huomautus: Aiemmat bacillus calmette-guerin (BCG) ja intravesikaaliset hoidot ovat sallittuja
• on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. sytotoksiseen T-lymfosyyttiin liittyvään proteiiniin 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• On saanut aikaisempaa systeemistä syövänvastaista hoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä ennen sykliä 1 päivä 1.
• On saanut tutkimusainetta tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen tutkimusinterventioantoa.

• Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon sisällä syklistä 1 päivä 1 tai säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, jotka vaativat kortikosteroideja.

  * Huomautus: Kaksi viikkoa tai vähemmän palliatiivista sädehoitoa ei-keskushermoston (CNS) sairauden hoidossa on sallittu. Viimeisen sädehoitohoidon on oltava suoritettu vähintään 7 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

  * Huomautus: Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua. Kaikki lisensoidut koronavirus 2019 (COVID-19) -rokotteet (mukaan lukien hätäkäyttö) ovat sallittuja tutkimuksessa, kunhan ne ovat lähettiribonukleiinihapporokotteita (mRNA), replikaatiokyvyttömiä adenovirusrokotteita tai inaktivoituja rokotteita.

• Suuri leikkaus 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä EV-annosta.

  * Huomautus: Kaihileikkaus, tavanomaiset kudosbiopsiat ja tavalliset sydämen hoitolaitteet, kuten sydämentahdistin tai valinnaisesti asennettava stentti, ovat sallittuja toimenpiteitä.

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

  * Huomautus: Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.

• HIV-tartunnan saaneet osallistujat, joilla on ollut Kaposin sarkooma ja/tai monikeskinen Castlemanin tauti.

• Tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana.

  * Huomautus: Osallistujia, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ, lukuun ottamatta virtsarakon karsinoomaa in situ ja jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, ei suljeta pois. Osallistujia, joilla on matalariskinen varhaisvaiheen eturauhassyöpä (T1-T2a, Gleason-pisteet ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) < 10 ng/ml), jotka on joko hoidettu lopullisesti tai joita ei ole hoidettu aktiivisessa seurannassa stabiilin sairauden kanssa, ei suljeta pois.

• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta.

  * Huomautus: Osallistujat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, mikäli he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen todisteita vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulisi suorittaa tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman vaatimuksia steroidihoitoa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

• Aiempi muu merkittävä elämää rajoittava pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta tai mikä tahansa näyttöä aiemmin diagnosoidusta pahanlaatuisesta kasvaimesta johtuvasta jäännössairaudesta.

  * Huomautus: Potilaat, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu paikallinen eturauhassyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ (jos täydellinen resektio suoritettiin), ovat sallittuja.

• Yliherkkyys pembrolitsumabille tai enfortumabivedotiinille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus/interstitiaalinen keuhkosairaus.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on historia tai nykyinen näyttö mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta tai muusta olosuhteista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan siten, että se ei ole hänen edun mukaista. osallistuja osallistumaan hoitavan tutkijan mielestä.

• Aiempi hepatiitti B, jossa on havaittavissa oleva HBV-viruskuorma (osallistujat, jotka ovat HBsAg-positiivisia, ovat kelvollisia, jos he ovat saaneet HBV-viruslääkitystä vähintään 4 viikon ajan ja heillä ei ole havaittavissa HBV-viruskuormaa ennen satunnaistamista) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritelty havaittavissa olevana HCV-RNA:na [laadullinen]) infektio.

  * Huomautus: B- tai C-hepatiittitestausta ei vaadita, ellei se ole kliinisesti aiheellista tai jos hepatiittitartunta on tiedossa

• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
• Raskaana olevat ja rintaruokinnan osallistujat suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska kohdistetulla kemoterapialla ja säteilyllä voi olla teratogeenisiä tai abortoivia vaikutuksia. Koska äidin EV+pembrolitsumabilla hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan näillä tutkimusvalmisteilla.