Enfortumab Vedotin et Pembrolizumab associés à la radiothérapie dans le cancer de la vessie invasif musculaire

Critère d'intégration:

• Cancer de la vessie invasif musculaire confirmé par biopsie (cT2, T3, T4a). (Remarque : des échantillons de tissus sont requis.) (Les participants atteints d'une maladie au stade cT3/T4a seront plafonnés à 25 % des patients traités au RP2D).
• Histologie à prédominance urothéliale. Les histologies mixtes autres que celles à petites cellules/neuroendocrines sont autorisées à condition qu'une certaine histologie urothéliale soit présente. Histologie neuroendocrinienne de tout composant et les tumeurs histologiques variantes pures (non urothéliales) seront exclues. (Les patients avec < 50 % d'histologie urothéliale seront plafonnés à 25 % des patients traités au RP2D).
• Doit être jugé par l'investigateur comme étant inéligible à une cystectomie radicale ou choisissant de ne pas subir de cystectomie radicale.
• Doit être éligible et accepter de recevoir une irradiation de la vessie telle que déterminée par l'investigateur traitant.
• Doit avoir un TURBT dans les 8 semaines suivant le début du traitement combiné avec un contenu tumoral viable. Si aucun contenu tumoral viable n'est présent sur TURBT, le patient sera remplacé dans l'étude.
• Les patients atteints d'une maladie auto-immune seront évalués au cas par cas et ne pourront s'inscrire que tant que les participants ne sont pas sous immunosuppression active avec une allocation de corticoïdes stéroïdes dépassant 10 mg de prednisone ou équivalent par jour.
• Âge >= 18 ans.
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/microlitre (mcL).
• Plaquettes >= 100 000/mcL.

• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L.

  * Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de concentrés de globules rouges (pRBC) au cours des 2 dernières semaines.

• Bilirubine totale <= 1,5 × limite supérieure de la normale, à moins qu'elle ne soit élevée en raison du syndrome de Gilbert et que la bilirubine directe se situe dans les limites normales.
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) <= 2,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale.
• Clairance de la créatinine Débit de filtration glomérulaire (DFG) >= 30 mL/min/1,73 m ^ 2, calculé par Cockcroft-Gault ou mesuré à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures.

• Rapport international normalisé (INR) OU temps de Quick (PT) <= 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN).

  * Si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou le temps de céphaline activée (aPTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, le participant est éligible.

• Temps de céphaline activée (aPTT) <= 1,5 × LSN.

  * Si le participant reçoit un traitement anticoagulant, tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, le participant est éligible.

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.

• Les participants qui sont positifs à l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le virus de l'hépatite B (VHB) pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant la randomisation. Les participants doivent rester sous traitement antiviral tout au long de l'intervention de l'étude et suivre les directives locales pour le traitement antiviral contre le VHB après la fin de l'intervention de l'étude.

  *Remarque : les tests de dépistage de l'hépatite B ne sont pas requis, sauf si les patients ont des antécédents connus d'infection par le VHB.

• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la charge virale du VHC est indétectable lors du dépistage.

  *Remarque : les participants doivent avoir terminé un traitement antiviral curatif au moins 4 semaines avant le cycle 1, jour 1.

• Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant des partenaires sexuels en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude. L'enfortumab vedotin (EV) peut nuire au fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par EV et pendant 120 jours après la dernière dose. Les hommes dont les partenaires féminines sont des femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception pendant le traitement par EV et pendant 120 jours après la dernière dose. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les méthodes acceptables comprennent la méthode barrière, la méthode hormonale ainsi que les dispositifs intra-utérins.
• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 8 semaines après la dernière administration du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Présence de métastases à distance à l'imagerie (maladie M1).
• Présence de ganglions lymphatiques concernant la propagation régionale de la maladie (ganglion lymphatique (LN) > 1,0 cm sur l'axe court présent sur l'imagerie en coupe transversale) attribuable à la propagation du cancer (maladie ≥ N1).
• Présence d'histologie à petites cellules/neuroendocrinienne dans l'échantillon de tumeur (tout contenu).
• Absence d'histologie urothéliale dans l'échantillon de tumeur TURBT (histologie variante pure).
• Présence d'un cancer urothélial des voies supérieures non traité.
• Présence d’hydronéphrose modérée/sévère.
• Présence d'un carcinome in situ étendu (CIS).
• Neuropathie de base de grade 2 (G2) ou supérieur.

• Diabète sucré non contrôlé à l'inclusion. Le diabète non contrôlé est défini comme une hémoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8 % ou une HbA1c entre 7 et < 8 % avec des symptômes de diabète associés (polyurie ou polydipsie) qui ne sont pas expliqués autrement.

  *Remarque : les patients ayant déjà reçu un diagnostic mais dont la maladie est sous contrôle sont éligibles.

• Traitement préalable par immunothérapie systémique ou chimiothérapie pour le cancer urothélial.* Remarque : Les traitements antérieurs par bacille calmette-guérin (BCG) et intravésicaux sont autorisés
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques). (CTLA-4), OX40, CD137).
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant le cycle 1, jour 1.
• A reçu un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant l'administration de l'intervention de l'étude.

• A déjà reçu une radiothérapie dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1 ou des toxicités liées aux radiations nécessitant des corticostéroïdes.

  *Remarque : Deux semaines ou moins de radiothérapie palliative pour les maladies du système nerveux non central (SNC) sont autorisées. Le dernier traitement de radiothérapie doit avoir été effectué au moins 7 jours avant la première dose d'intervention à l'étude.

• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

  *Remarque : L'administration de vaccins tués est autorisée. Tout vaccin autorisé contre le coronavirus 2019 (COVID-19) (y compris pour une utilisation d'urgence) est autorisé dans l'étude à condition qu'il s'agisse de vaccins à acide ribonucléique messager (ARNm), de vaccins adénoviraux incompétents pour la réplication ou de vaccins inactivés.

• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose d'EV.

  *Remarque : la chirurgie de la cataracte, les biopsies tissulaires standard et les dispositifs cardiaques standard, tels qu'un stimulateur cardiaque ou un stent placé de manière élective, sont des procédures autorisées.

• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

  *Remarque : les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

• Participants infectés par le VIH ayant des antécédents de sarcome de Kaposi et/ou de maladie de Castleman multicentrique.

• Tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

  * Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus. Les participants atteints d'un cancer de la prostate à un stade précoce à faible risque (T1-T2a, score de Gleason ≤ 6 et antigène spécifique de la prostate (PSA) < 10 ng/mL) soit traités avec une intention définitive, soit non traités en surveillance active avec une maladie stable ne sont pas exclus.

• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.

  * Remarque : les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans signe de progression pendant au moins 4 semaines par une imagerie répétée (à noter que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant la sélection de l'étude), cliniquement stables et sans exigence de traitement aux stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention de l'étude.

• Antécédents d'une autre tumeur maligne significative limitant l'espérance de vie dans les 2 ans précédant la première dose du médicament à l'étude, ou tout signe de maladie résiduelle d'une tumeur maligne précédemment diagnostiquée.

  * Remarque : les patients atteints d'un cancer de la peau autre qu'un mélanome, d'un cancer de la prostate localisé traité de manière curative ou d'un carcinome in situ de tout type (si une résection complète a été réalisée) sont autorisés.

• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'enfortumab vedotin, ou à l'un de leurs excipients.
• Cellule souche allogénique antérieure ou greffe d’organe solide.
• A des antécédents de pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou a actuellement une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie, anomalie de laboratoire ou autre circonstance susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, de telle sorte que cela n'est pas dans le meilleur intérêt de le participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.

• Antécédents d'hépatite B avec charge virale VHB détectable (les participants qui sont AgHBs positifs sont éligibles s'ils ont reçu un traitement antiviral contre le VHB pendant au moins 4 semaines et ont une charge virale VHB indétectable avant la randomisation) ou un virus de l'hépatite C actif connu (défini comme ARN du VHC détectable. [qualitatif]) infection.

  * Remarque : Le dépistage de l'hépatite B ou C n'est pas requis, sauf indication clinique ou s'il existe des antécédents connus d'infection par l'hépatite.

• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui pourraient interférer avec la coopération avec les exigences du procès.
• A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.
• Les participantes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car la chimiothérapie et la radiothérapie ciblées peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par EV + pembrolizumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec ces produits expérimentaux.