Enfortumab Vedotin en Pembrolizumab gecombineerd met radiotherapie bij spierinvasieve blaaskanker

Inclusiecriteria:

• Door biopsie bevestigde spierinvasieve blaaskanker (cT2,T3,T4a). (Opmerking: er zijn weefselmonsters vereist.) (Deelnemers met cT3/T4a-stadium van de ziekte zullen worden beperkt tot 25% van de patiënten die worden behandeld met RP2D).
• Urotheliaal-overheersende histologie. Gemengde histologieën anders dan kleincellig/neuro-endocrien zijn toegestaan ​​zolang er enige urotheliale histologie aanwezig is. Neuro-endocriene histologie van welke component dan ook en pure variant (niet-urotheliale) histologische tumoren zullen worden uitgesloten. (Patiënten met <50% urotheliale histologie zullen worden beperkt tot 25% van de patiënten behandeld met RP2D).
• Moet door de onderzoeker worden beoordeeld als niet in aanmerking komend voor radicale cystectomie of als hij ervoor kiest om geen radicale cystectomie te ondergaan.
• Moet in aanmerking komen voor en akkoord gaan met het ontvangen van blaasbestraling zoals bepaald door de behandelende onderzoeker.
• Moet binnen 8 weken na de start van de combinatiebehandeling een TURBT hebben met een levensvatbare tumorinhoud. Als er geen levensvatbare tumorinhoud aanwezig is op TURBT, wordt de patiënt vervangen in het onderzoek.
• Patiënten met een auto-immuunziekte zullen van geval tot geval worden beoordeeld en kunnen zich alleen inschrijven zolang de deelnemers geen actieve immunosuppressie ondergaan en een hoeveelheid corticoïdsteroïden van meer dan 10 mg prednison of een equivalent per dag hebben.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <= 1.
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/microliter (mcL).
• Bloedplaatjes >= 100.000/mcL.

• Hemoglobine >= 9,0 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l.

  * Er moet aan de criteria worden voldaan zonder afhankelijkheid van erytropoëtine en zonder transfusie met rode bloedcellen (pRBC) binnen de afgelopen 2 weken

• Totaal bilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal, tenzij verhoogd als gevolg van het Gilbert-syndroom en direct bilirubine binnen de normale grenzen ligt.
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutamine-oxaalazijntransaminase (SGOT)) <= 2,5 X institutionele bovengrens van normaal.
• Alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminepyrodruivenzuurtransaminase (SGPT)) <= 2,5 X institutionele bovengrens van normaal.
• Creatinineklaring glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 30 ml/min/1,73 m^2, berekend door Cockcroft-Gault of gemeten met behulp van de 24-uurs creatinineklaring.

• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) <= 1,5 × bovengrens van normaal (ULN).

  * Als de deelnemer antistollingstherapie krijgt, komt de deelnemer in aanmerking, zolang de PT of de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt.

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 × ULN.

  * Als de deelnemer antistollingstherapie krijgt, komt de deelnemer in aanmerking, zolang de PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt.

• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• Personen die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en een effectieve antiretrovirale therapie krijgen met een niet-detecteerbare virale lading binnen 6 maanden, komen in aanmerking voor deze studie.

• Deelnemers die positief zijn voor het hepatitis B-virus oppervlakteantigeen (HBsAg) komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie voor het hepatitis B-virus (HBV) hebben gekregen en vóór de randomisatie een ondetecteerbare HBV-virale lading hebben. Deelnemers moeten tijdens de gehele studieinterventie antivirale therapie blijven gebruiken en na voltooiing van de studieinterventie de lokale richtlijnen voor antivirale HBV-therapie volgen.

  *Let op: Hepatitis B-screeningtests zijn niet vereist tenzij patiënten een bekende voorgeschiedenis van HBV-infectie hebben.

• Deelnemers met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) komen in aanmerking als de virale lading van HCV bij screening niet detecteerbaar is.

  *Let op: Deelnemers moeten ten minste 4 weken vóór cyclus 1 dag 1 de curatieve antivirale therapie hebben voltooid.

• Vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen met seksuele partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek. Enfortumab vedotin (EV) kan schade aan de foetus veroorzaken. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met EV en gedurende 120 dagen na de laatste dosis. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met EV en gedurende 120 dagen na de laatste dosis. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Aanvaardbare methoden zijn onder meer de barrièremethode, de hormonale methode en spiraaltjes
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, tijdens de duur van de deelname aan het onderzoek en 8 weken na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Aanwezigheid van metastasen op afstand bij beeldvorming (M1-ziekte).
• Aanwezigheid van lymfeklieren die verband houden met de regionale ziekteverspreiding (lymfeklier (LN) > 1,0 cm op de korte as aanwezig op beeldvorming in dwarsdoorsnede) die kan worden toegeschreven aan de verspreiding van kanker (≥ N1-ziekte).
• Aanwezigheid van kleincellige/neuro-endocriene histologie in het tumormonster (elke inhoud).
• Afwezigheid van urotheliale histologie in TURBT-tumormonster (pure varianthistologie).
• Aanwezigheid van onbehandelde urotheelkanker in het bovenste kanaal.
• Aanwezigheid van matige/ernstige hydronefrose.
• Aanwezigheid van uitgebreid carcinoom in situ (CIS).
• Basisneuropathie graad 2 (G2) of hoger.

• Ongecontroleerde diabetes mellitus bij baseline. Ongecontroleerde diabetes wordt gedefinieerd als hemoglobine A1c (HbA1c) ≥ 8% of HbA1c 7 tot < 8% met geassocieerde diabetessymptomen (polyurie of polydipsie) die niet op een andere manier worden verklaard.

  *Let op: Patiënten met een eerdere diagnose maar bij wie de ziekte onder controle is, komen in aanmerking

• Voorafgaande behandeling met systemische immunotherapie of chemotherapie voor urotheelkanker.* Opmerking: eerdere behandelingen met Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en intravesicale behandelingen zijn toegestaan
• Heeft eerder therapie gekregen met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), OX40, CD137).
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, eerder systemische antikankertherapie ontvangen, inclusief onderzoeksmedicijnen.
• Heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksinterventie een onderzoeksmiddel ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt.

• Heeft eerder radiotherapie ontvangen binnen 2 weken na cyclus 1 dag 1 of stralingsgerelateerde toxiciteiten waarvoor corticosteroïden nodig zijn.

  *Let op: Palliatieve radiotherapie van twee weken of minder voor ziekten van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS) is toegestaan. De laatste radiotherapiebehandeling moet ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie zijn uitgevoerd.

• Heeft binnen 30 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie een levend vaccin of levend verzwakt vaccin ontvangen.

  *Let op: Toediening van gedode vaccins is toegestaan. Elk goedgekeurd coronavirus 2019 (COVID-19) vaccin (ook voor gebruik in noodgevallen) is toegestaan ​​in het onderzoek, zolang het messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-vaccins, replicatie-incompetente adenovirale vaccins of geïnactiveerde vaccins zijn.

• Grote operatie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis EV.

  * Opmerking: Cataractchirurgie, standaard weefselbiopten en cardiale apparaten met standaardzorg, zoals een pacemaker of stent die op electieve basis wordt geplaatst, zijn toegestane procedures.

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een chronische systemische behandeling met steroïden (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

  *Let op: geïnhaleerde of plaatselijke steroïden zijn toegestaan ​​als er geen sprake is van een actieve auto-immuunziekte.

• HIV-geïnfecteerde deelnemers met een voorgeschiedenis van Kaposi-sarcoom en/of de multicentrische ziekte van Castleman.

• Bekende bijkomende maligniteit die verergert of die in de afgelopen drie jaar een actieve behandeling vereist heeft.

  *Let op: Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ, met uitzondering van carcinoma in situ van de blaas, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, zijn niet uitgesloten. Deelnemers met een laag risico op prostaatkanker in een vroeg stadium (T1-T2a, Gleason-score ≤ 6 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) < 10 ng/ml), hetzij behandeld met definitieve intentie, hetzij onbehandeld in actieve surveillance met stabiele ziekte, worden niet uitgesloten.

• Heeft actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend.

  *Let op: Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de screening van het onderzoek), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

• Voorgeschiedenis van een andere significante levensbeperkende maligniteit binnen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of enig bewijs van resterende ziekte van een eerder gediagnosticeerde maligniteit.

  *Let op: Patiënten met niet-melanome huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook (indien volledige resectie is uitgevoerd) zijn toegestaan.

• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of enfortumab vedotin, of voor één van de hulpstoffen.
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig zijn of heeft momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking of andere omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, zodat dit niet in het beste belang is van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

• Voorgeschiedenis van hepatitis B met detecteerbare HBV-virale last (deelnemers die HBsAg-positief zijn, komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 4 weken antivirale therapie voor HBV hebben gekregen en vóór randomisatie een ondetecteerbare HBV-virale last hebben) of een bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als detecteerbaar HCV-RNA. [kwalitatief]) infectie.

  *Let op: Testen op hepatitis B of C is niet vereist, tenzij dit klinisch geïndiceerd is of als er een voorgeschiedenis van een hepatitis-infectie bestaat

• Heeft psychiatrische stoornissen of middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het proces zouden belemmeren.
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie ondergaan.
• Zwangere deelnemers en deelnemers die borstvoeding geven worden van dit onderzoek uitgesloten omdat gerichte chemotherapie en bestraling potentieel teratogene of abortieve effecten hebben. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met EV+pembrolizumab, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met deze onderzoeksproducten.