神経内分泌腫瘍患者に対するエベロリムス 5 mg 対 10 mg/日 (EVENET)

エベロリムスの毒性は重篤な場合もあり、病院での医療援助が必要になります。 私たちのグループが主導した100人以上のラテンアメリカの患者を対象とした研究では、エベロリムス10mg/日で治療されたNET患者の約20％が肺炎、膿瘍、腎盂腎炎などの重篤な感染症を患い、7％がトキソプラズマ症などの日和見感染症を発症した。そして入院を必要とする肺嚢胞症。

5mg/日を試験する理論的根拠は、mTOR経路を遮断することによって細胞増殖を阻害するには5mg/日の用量で十分であるというエベロリムスの第I相試験の結果に基づくものである。

したがって、エベロリムス 5mg/日は 10mg/日と同等の抗腫瘍効果があるように見えますが、毒性は 10mg/日よりも低いです。 当センターの遡及データでも、進行性NET患者における治療失敗までの時間の点では、5mgが1日あたり10mgと同程度であることが示唆されている（未発表データ）。

目的:

• 進行性NET患者の治療において、5 mg/日の用量のエベロリムスが10 mg/日と同じくらい効果的であるが、より安全であるかどうかを評価する。
• 研究群間で無増悪生存期間と治療失敗までの時間を比較するため
• RECIST v.1.1 基準を使用して放射線学的反応を比較します。
• CTCAE v.5.0 を使用して、グレード > 1 の毒性の頻度を比較します。
• CTCAEバージョン5.0基準によって測定される有害事象の頻度と強度、およびエベロリムスの一時的または永続的な中断の必要性を測定することによって忍容性を評価する。

方法:

グレード 1 またはグレード 2 の転移性 NET を有し、腫瘍進行または少なくとも 1 種類の治療法に対する不耐性を有する患者を対象とした、経口エベロリムス 5 mg 対 10 mg の経口/毎日および継続的な無作為化非盲検第 II 相ほぼ同等臨床試験。 6か月以内に放射線疾患が進行した場合。

適格基準：

含まれるもの:

• 胃腸、膵臓、肺、または未知の原発部位からの高分化型グレード 1/グレード 2 NET の組織学的確認。
• 転移性または局所進行性の切除不能な疾患、画像で測定可能
• 地元の研究者によって評価された過去6か月間のRECIST 1.1による疾患の進行
• 少なくとも1回の全身治療歴（3週間以上中断）。
• 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) 0-2

• 良好な臓器機能:

  • ヘモグロビン > 8 g/dL
  • 好中球 ≥ 1,500/mm³
  • 血小板 > 90,000/mm3
  • アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 2.5 x ULN [正常の上限]、または肝転移のある患者の場合は ≤ 5 x ULN
  • ビリルビン ≤ 1.5 x ULN、クレアチニン < 1.5 mg/dL

ソマトスタチン類似体の併用は、NETが機能している患者に対して許可されています。

除外：

• 細胞毒性療法を必要とする進行性疾患
• 研究者の判断により、参加者がエベロリムス療法に不適当であるとみなされる重度の/制御されていない併存疾患。
• ミネン

手順:

1:1 のランダム化は、ブラジル、サンパウロの AC カマルゴがんセンターの RedCap ソフトウェアによって一元的に実行されます。

• グループ 5 mg: 参加者は、1 日あたり 5 mg の用量でエベロリムスを継続的に経口投与されます。
• グループ 10 mg グループ: 参加者は、1 日あたり 10 mg の用量でエベロリムスを継続的に経口投与されます。

参加者はエベロリムス 5mg または 10mg を受け取り、無作為化から 4 週間以内に開始し、1 日 1 回、朝食後に 1 錠を経口摂取する必要があります。 4 週間ごとの治療が 1 治療サイクルに相当します。 各サイクルを開始する前に、参加者は望ましくない影響、病歴、身体検査を評価し、血液検査の結果を確認するために医療機関を受診します。

進行するまでの治療の抗腫瘍効果を評価するために、3 サイクルごとに CT スキャン (または該当する場合は MRI) が実行されます。 治療は、RECIST 1.1による腫瘍の進行、不耐症/重篤な副作用、または同意の撤回まで継続します。

参加者は、治療による副作用が解消されるまで、4週間ごとに臨床検査および臨床検査を受けます。 エベロリムスを少なくとも 1 回投与された患者は、毒性の発現について評価されます。

サンプルサイズ：

N=100 人の患者 (各腕あたり 50 人)

H0= 12 か月時点で無増悪率 50% H1= 12 か月時点で無増悪率 42% (RADIANT 試験に基づく 95% CI の下位値) アルファ誤差 (片側) = 5% ベータ誤差 = 10% 減少率 = 20%