Everolimus 5 mg frente a 10 mg/día para pacientes con tumores neuroendocrinos (EVENET)

La toxicidad del everolimus también puede ser grave y requerir asistencia médica hospitalaria. En un estudio con más de 100 pacientes latinoamericanos liderado por nuestro grupo, aproximadamente el 20% de los pacientes con TNE tratados con everolimus 10 mg/día tuvieron infecciones graves, como neumonía, abscesos, pielonefritis, y un 7% desarrolló infecciones oportunistas, como toxoplasmosis. y neumocistosis, que requieren ingresos hospitalarios.

La justificación para probar 5 mg/día proviene de los resultados de los ensayos de fase I de everolimus, donde una dosis de 5 mg/día fue suficiente para inhibir la proliferación celular al bloquear la vía mTOR.

Por tanto, everolimus 5 mg/día parece tener efectos antitumorales equivalentes a 10 mg/día, pero es menos tóxico que 10 mg/día. Los datos retrospectivos de nuestro centro también sugieren que 5 mg es similar a 10 mg/día en términos de tiempo hasta el fracaso del tratamiento en pacientes con TNE avanzados (datos no publicados).

Objetivos:

• Evaluar si everolimus en dosis de 5 mg/día puede ser tan eficaz, pero más seguro, como 10 mg/día en el tratamiento de pacientes con NET avanzados.
• Comparar la supervivencia libre de progresión y el tiempo hasta el fracaso del tratamiento entre los brazos del estudio.
• Comparar la respuesta radiológica utilizando los criterios RECIST v.1.1.
• Comparar la frecuencia de toxicidades de grado> 1 utilizando CTCAE v.5.0.
• Evaluar la tolerabilidad midiendo la frecuencia e intensidad de los eventos adversos medidos según los criterios CTCAE versión 5.0 y la necesidad de interrupción temporal o permanente de everolimus.

Métodos:

Ensayo clínico aleatorizado, abierto, de fase II de casi equivalencia de everolimus oral 5 mg frente a 10 mg oral/diario y de forma continua en pacientes con TNE metastásicos de Grado 1 o Grado 2, con progresión tumoral o intolerancia a al menos una línea de tratamiento y con progresión radiológica de la enfermedad dentro de los 6 meses.

Criterio de elegibilidad:

Inclusión:

• Confirmación histológica de NET de Grado 1/Grado 2 bien diferenciados de sitios primarios gastrointestinales, pancreáticos, pulmonares o desconocidos.
• Enfermedad metastásica o localmente avanzada e irresecable, medible mediante imágenes
• Progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 en los últimos 6 meses evaluada por investigadores locales
• Al menos una línea previa de tratamiento sistémico (suspendido por más de 3 semanas).
• Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-2

• Buen funcionamiento de los órganos:

  • Hemoglobina > 8 g/dL
  • Neutrófilos ≥ 1.500/mm³
  • Plaquetas > 90.000/mm³
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 x LSN [límite superior de lo normal] o ≤ 5 x LSN para pacientes con metástasis hepáticas
  • Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN, creatinina < 1,5 mg/dL

Se permite el uso concomitante de análogos de la somatostatina en pacientes con NET funcionante.

Exclusión:

• Enfermedad agresiva que requiere terapia citotóxica.
• Condiciones comórbidas graves/no controladas que consideran que el participante no es apto para la terapia con everolimus, según el criterio de los investigadores.
• minen

Procedimientos:

La aleatorización 1:1 se realizará de forma centralizada mediante el software RedCap en el Centro Oncológico AC Camargo, Sao Paulo, Brasil.

• Grupo 5 mg: los participantes recibirán everolimus en una dosis de 5 mg, por vía oral, por día, de forma continua
• Grupo Grupo de 10 mg: los participantes recibirán everolimus en una dosis de 10 mg, por vía oral, por día, de forma continua.

El participante recibirá everolimus 5 mg o 10 mg y deberá tomar 1 (una) tableta, por vía oral, una vez al día, después del desayuno, a partir de las 4 semanas posteriores a la aleatorización. Cada 4 semanas de tratamiento corresponderá a 1 ciclo de tratamiento. Antes de iniciar cada ciclo, los participantes se someterán a una visita médica para evaluar efectos indeseables, antecedentes médicos, examen físico y comprobar los resultados de los análisis de sangre.

Se realizarán tomografías computarizadas (o resonancias magnéticas, si corresponde) cada 3 ciclos para evaluar el efecto antitumoral del tratamiento hasta la progresión. El tratamiento durará hasta la progresión del tumor según RECIST 1.1, intolerancia/efectos adversos graves o retirada del consentimiento.

Los participantes serán evaluados clínicamente y con pruebas de laboratorio cada 4 semanas hasta la resolución de cualquier efecto adverso del tratamiento. Los pacientes que reciban al menos una dosis de everolimus serán evaluados para detectar toxicidades.

Tamaño de la muestra:

N=100 pacientes (50 por brazo)

H0= 50% libre de progresión a los 12 meses H1= 42% libre de progresión a los 12 meses (valor inferior del IC del 95%, basado en ensayos RADIANT) Error alfa (unilateral) = 5% Error beta = 10% Tasa de deserción = 20%