Everolimus 5 mg vs 10 mg/den pro pacienty s neuroendokrinními nádory (EVENET)

Toxicita everolimu může být také závažná a vyžaduje nemocniční lékařskou pomoc. Ve studii s více než 100 latinskoamerickými pacienty pod vedením naší skupiny mělo přibližně 20 % pacientů s NET léčených everolimem 10 mg/den závažné infekce, jako je pneumonie, abscesy, pyelonefritida, přičemž u 7 % se rozvinuly oportunní infekce, jako je toxoplazmóza a pneumocystóza, vyžadující hospitalizaci.

Důvod pro testování 5 mg/den pochází z výsledků fáze I studií everolimu, kde dávka 5 mg/den postačovala k inhibici buněčné proliferace blokováním dráhy mTOR.

Zdá se tedy, že everolimus v dávce 5 mg/den má protinádorové účinky ekvivalentní dávce 10 mg/den, ale je méně toxický než 10 mg/den. Retrospektivní údaje z našeho centra také naznačují, že 5 mg/den je podobný 10 mg/den, pokud jde o dobu do selhání léčby u pacientů s pokročilými NET (nepublikovaná data).

Cíle:

• Zhodnotit, zda everolimus v dávce 5 mg/den může být stejně účinný, ale bezpečnější jako 10 mg/den v léčbě pacientů s pokročilou NET.
• Porovnat přežití bez progrese a dobu do selhání léčby mezi rameny studie
• Porovnat radiologickou odpověď pomocí kritérií RECIST v.1.1.
• Porovnat četnost toxicity stupně > 1 pomocí CTCAE v.5.0.
• Posoudit snášenlivost měřením frekvence a intenzity nežádoucích účinků měřených podle kritérií CTCAE verze 5.0 a potřeby dočasného nebo trvalého přerušení podávání everolimu.

Metody:

Randomizovaná, otevřená klinická studie fáze II téměř ekvivalentní perorálnímu everolimu 5 mg vs 10 mg perorálně/denně a kontinuálně u pacientů s metastatickým NET 1. nebo 2. stupně, s progresí tumoru nebo intolerancí alespoň jedné linie léčby a s radiologickou progresí onemocnění do 6 měsíců.

Kritéria způsobilosti:

Zařazení:

• Histologické potvrzení dobře diferencované NET 1./2. stupně z gastrointestinálního, pankreatického, plicního nebo neznámého primárního místa.
• Metastatické nebo lokálně pokročilé a neresekabilní onemocnění, měřitelné obrazem
• Progrese onemocnění podle RECIST 1.1 za posledních 6 měsíců hodnocená místními vyšetřovateli
• Alespoň jedna předchozí linie systémové léčby (přerušená na více než 3 týdny).
• Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) 0-2

• Dobrá funkce orgánů:

  • Hemoglobin > 8 g/dl
  • Neutrofily ≥ 1 500/mm³
  • Krevní destičky > 90 000/mm³
  • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN [horní hranice normy] nebo ≤ 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin < 1,5 mg/dl

Současné užívání analog somatostatinu je povoleno u pacientů s funkční NET.

Vyloučení:

• Agresivní onemocnění vyžadující cytotoxickou léčbu
• Závažné/nekontrolované komorbidní stavy, které považují účastníka za nevhodného pro léčbu everolimem, podle úsudku zkoušejících.
• MinEN

Postupy:

Randomizace 1:1 bude provedena centrálně softwarem RedCap v AC Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brazílie.

• Skupina 5 mg: účastníci budou dostávat everolimus v dávce 5 mg, perorálně, denně, nepřetržitě
• Skupina 10 mg skupina: účastníci budou dostávat everolimus v dávce 10 mg, perorálně, denně, nepřetržitě

Účastník obdrží everolimus 5 mg nebo 10 mg a musí užívat 1 (jednu) tabletu perorálně jednou denně po snídani, počínaje 4 týdny od randomizace. Každé 4 týdny léčby bude odpovídat 1 léčebnému cyklu. Před zahájením každého cyklu absolvují účastníci lékařskou prohlídku, která zhodnotí nežádoucí účinky, anamnézu, fyzikální vyšetření a zkontroluje výsledky krevních testů.

CT vyšetření (nebo MRI, je-li to vhodné) se bude provádět každé 3 cykly k posouzení protinádorového účinku léčby až do progrese. Léčba bude trvat do progrese nádoru podle RECIST 1.1, intolerance/závažných nežádoucích účinků nebo odvolání souhlasu.

Účastníci budou hodnoceni klinicky a laboratorními testy každé 4 týdny až do vymizení jakýchkoli nežádoucích účinků léčby. U pacientů, kteří dostanou alespoň jednu dávku everolimu, bude hodnocen výskyt toxicity

Velikost vzorku:

N=100 pacientů (50 na rameno)

H0= 50 % bez progrese za 12 měsíců H1= 42 % bez progrese za 12 měsíců (nižší hodnota 95% CI, na základě zkoušek RADIANT) Chyba alfa (jednostranná) = 5 % chyba beta = 10 % Míra opotřebení = 20 %