Everolimus 5 mg vs 10 mg/dagligt til patienter med neuroendokrine tumorer (EVENET)

Everolimus-toksicitet kan også være alvorlig og kræver lægehjælp på hospitalet. I en undersøgelse med mere end 100 latinamerikanske patienter ledet af vores gruppe havde cirka 20 % af patienterne med NET behandlet med everolimus 10 mg/dag alvorlige infektioner, såsom lungebetændelse, bylder, pyelonefritis, hvor 7 % udviklede opportunistiske infektioner, såsom toxoplasmose og pneumocystose, der kræver hospitalsindlæggelse.

Begrundelsen for at teste 5 mg/dag kommer fra resultaterne af fase I-forsøg med everolimus, hvor en dosis på 5 mg/dag var tilstrækkelig til at hæmme celleproliferation ved at blokere mTOR-vejen.

Derfor ser everolimus 5mg/dag ud til at have antitumoreffekter svarende til 10mg/dag, men det er mindre giftigt end 10mg/dag. Retrospektive data fra vores center tyder også på, at 5mg svarer til 10mg/dagligt med hensyn til tid til behandlingssvigt hos patienter med avancerede NET'er (upublicerede data).

Mål:

• For at vurdere, om everolimus i en dosis på 5 mg/dag kan være lige så effektiv, men sikrere, som 10 mg/dag til behandling af patienter med fremskreden NET.
• At sammenligne progressionsfri overlevelse og tid til behandlingssvigt mellem undersøgelsesarme
• At sammenligne radiologisk respons ved hjælp af RECIST v.1.1 kriterier.
• For at sammenligne hyppigheden af ​​grad > 1 toksicitet ved brug af CTCAE v.5.0.
• At vurdere tolerabilitet ved at måle hyppigheden og intensiteten af ​​bivirkninger målt ved CTCAE version 5.0 kriterierne og behovet for midlertidig eller permanent afbrydelse af everolimus.

Metoder:

Randomiseret, åbent, fase II næsten ækvivalens klinisk forsøg med oral everolimus 5 mg vs 10 mg oralt/dagligt og kontinuerligt hos patienter med grad 1 eller grad 2 metastatisk NET, med tumorprogression eller intolerance over for mindst én behandlingslinje og med radiologisk sygdomsprogression inden for 6 måneder.

Berettigelseskriterier:

Inkludering:

• Histologisk bekræftelse af veldifferentieret Grad 1/Grade 2 NET fra gastrointestinale, pancreas, pulmonale eller ukendte primære steder.
• Metastatisk eller lokalt fremskreden og uoperabel sygdom, målbar ved billeder
• Sygdomsprogression med RECIST 1.1 i de sidste 6 måneder vurderet af lokale efterforskere
• Mindst én tidligere systemisk behandlingslinje (suspenderet i mere end 3 uger).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• God organfunktion:

  • Hæmoglobin > 8 g/dL
  • Neutrofiler ≥ 1.500/mm³
  • Blodplader > 90.000/mm³
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN [øvre grænse for normal] eller ≤ 5 x ULN for patienter med levermetastaser
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin < 1,5 mg/dL

Samtidig brug af somatostatinanaloger er tilladt for patienter med fungerende NET.

Undtagelse:

• Aggressiv sygdom, der kræver cytotoksisk behandling
• Alvorlige/ukontrollerede komorbide tilstande, der anser deltageren for uegnet til everolimus-terapi, ifølge forskernes vurdering.
• MiNEN

Procedurer:

Randomisering 1:1 vil blive udført centralt af RedCap-software på AC Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brasilien.

• Gruppe 5 mg: Deltagerne vil modtage everolimus i en dosis på 5 mg, oralt, dagligt, kontinuerligt
• Gruppe 10 mg gruppe: Deltagerne vil modtage everolimus i en dosis på 10 mg, oralt, dagligt, kontinuerligt

Deltageren vil modtage everolimus 5mg eller 10mg og skal tage 1 (én) tablet oralt en gang dagligt efter morgenmad, startende inden for 4 uger efter randomisering. Hver 4. uges behandling vil svare til 1 behandlingscyklus. Før hver cyklus startes, vil deltagerne gennemgå et lægebesøg for at evaluere bivirkninger, sygehistorie, fysisk undersøgelse og kontrollere resultaterne af blodprøver.

CT-scanninger (eller MR, hvis relevant) vil blive udført hver 3. cyklus for at vurdere behandlingens antitumoreffekt indtil progression. Behandlingen vil vare indtil tumorprogression med RECIST 1.1, intolerance/alvorlige bivirkninger eller tilbagetrækning af samtykke.

Deltagerne vil blive evalueret klinisk og med laboratorietest hver 4. uge, indtil eventuelle bivirkninger af behandlingen er løst. Patienter, som får mindst én dosis everolimus, vil blive vurderet for forekomsten af ​​toksicitet

Prøvestørrelse:

N=100 patienter (50 pr. arm)

H0= 50 % progressionsfri efter 12 måneder H1= 42 % progressionsfri efter 12 måneder (lavere værdi af 95 % CI, baseret på RADIANT forsøg) Alfafejl (ensidig) = 5 % Beta fejl = 10 % Nedslidningsrate = 20 %