Everolimuusi 5 mg vs 10 mg/vrk potilaille, joilla on neuroendokriiniset kasvaimet (EVENET)

Everolimuusin toksisuus voi myös olla vakavaa ja vaatii sairaalahoitoa. Ryhmämme johtamassa yli 100 latinalaisamerikkalaisen potilaan tutkimuksessa noin 20 %:lla NET-potilaista, joita hoidettiin everolimuusilla 10 mg/vrk, oli vakavia infektioita, kuten keuhkokuume, paiseet, pyelonefriitti, ja 7 %:lla opportunistisia infektioita, kuten toksoplasmoosi. ja pneumokystoosi, joka vaatii sairaalahoitoa.

Perusteet 5 mg/vrk:n testaamiseen perustuvat everolimuusin vaiheen I kokeiden tuloksiin, joissa 5 mg:n päiväannos riitti estämään solujen lisääntymistä estämällä mTOR-reitin.

Siksi everolimuusilla 5 mg/vrk näyttää olevan kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia 10 mg/vrk, mutta se on vähemmän myrkyllistä kuin 10 mg/vrk. Retrospektiiviset tiedot keskuksestamme viittaavat myös siihen, että 5 mg on samanlainen kuin 10 mg/päivä mitattuna hoidon epäonnistumiseen kuluneessa ajassa potilailla, joilla on edistynyt NET (julkaisematon tieto).

Tavoitteet:

• Sen arvioimiseksi, voiko everolimuusi annoksella 5 mg/vrk olla yhtä tehokas, mutta turvallisempi kuin 10 mg/vrk hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt NET.
• Vertaa etenemisvapaata eloonjäämistä ja aikaa hoidon epäonnistumiseen tutkimusryhmien välillä
• Vertaile radiologista vastetta RECIST v.1.1 -kriteereillä.
• Luokan > 1 toksisuuksien esiintymistiheyden vertaamiseksi käyttämällä CTCAE v.5.0:aa.
• Arvioida siedettävyyttä mittaamalla CTCAE-version 5.0 kriteereillä mitattujen haittatapahtumien esiintymistiheyttä ja voimakkuutta sekä tarvetta väliaikaiseen tai pysyvään everolimuusin käytön keskeyttämiseen.

Menetelmät:

Satunnaistettu, avoin, vaiheen II lähes ekvivalentti kliininen tutkimus oraalisella everolimuusiannoksella 5 mg vs 10 mg suun kautta/vuorokausi ja jatkuvasti potilailla, joilla on 1. tai 2. asteen metastaattinen NET, joilla kasvain etenee tai jotka eivät siedä vähintään yhtä hoitolinjaa ja radiologinen sairaus etenee 6 kuukauden sisällä.

Kelpoisuusehdot:

Sisällystäminen:

• Histologinen vahvistus hyvin erilaistuneesta Grade 1/Grade 2 NET:stä maha-suolikanavasta, haimasta, keuhkoista tai tuntemattomista ensisijaisista kohdista.
• Metastaattinen tai paikallisesti edennyt ja ei-leikkaussairaus, mitattavissa kuvilla
• Paikallisten tutkijoiden arvioima sairauden eteneminen RECIST 1.1:n mukaan viimeisen 6 kuukauden aikana
• Vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitosarja (keskeytetty yli 3 viikoksi).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Hyvä elinten toiminta:

  • Hemoglobiini > 8 g/dl
  • Neutrofiilit ≥ 1500/mm³
  • Verihiutaleet > 90 000/mm³
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 x ULN [normaalin yläraja] tai ≤ 5 x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN, kreatiniini < 1,5 mg/dl

Somatostatiinianalogien samanaikainen käyttö on sallittua potilaille, joilla on toimiva NET.

Poissulkeminen:

• Aggressiivinen sairaus, joka vaatii sytotoksista hoitoa
• Vaikeat/hallitsemattomat rinnakkaissairaudet, jotka katsovat osallistujan sopimattomaksi everolimuusihoitoon tutkijoiden arvion mukaan.
• MINEN

Toimenpiteet:

Satunnaistaminen 1:1 suoritetaan keskitetysti RedCap-ohjelmistolla AC Camargo Cancer Centerissä, Sao Paulossa, Brasiliassa.

• Ryhmä 5 mg: osallistujat saavat everolimuusia 5 mg:n annoksella suun kautta päivässä, jatkuvasti
• Ryhmä 10 mg ryhmä: osallistujat saavat everolimuusia annoksella 10 mg, suun kautta, päivässä, jatkuvasti

Osallistuja saa everolimuusia 5 mg tai 10 mg, ja hänen on otettava 1 (yksi) tabletti suun kautta kerran päivässä aamiaisen jälkeen 4 viikon kuluessa satunnaistamisesta. Joka 4 hoitoviikkoa vastaa 1 hoitojakso. Ennen kunkin syklin aloittamista osallistujat käyvät lääkärinkäynnillä arvioidakseen ei-toivottuja vaikutuksia, sairaushistoriaa, fyysistä tutkimusta ja tarkistaakseen verikokeiden tulokset.

CT-skannaukset (tai MRI, jos sovellettavissa) tehdään joka 3. syklin hoidon kasvainten vastaisen vaikutuksen arvioimiseksi etenemiseen asti. Hoito kestää kasvaimen etenemiseen RECIST 1.1:n mukaan, intoleranssiin/vakaviin haittavaikutuksiin tai suostumuksen peruuttamiseen asti.

Osallistujat arvioidaan kliinisesti ja laboratoriotesteillä 4 viikon välein, kunnes hoidon haittavaikutukset ovat hävinneet. Potilailta, jotka saavat vähintään yhden everolimuusiannoksen, arvioidaan toksisuuden esiintyminen

Otoskoko:

N = 100 potilasta (50 per käsi)

H0 = 50 % etenemisvapaa 12 kuukauden kohdalla H1 = 42 % etenemisvapaa 12 kuukauden kohdalla (95 % CI:n huonompi arvo, RADIANT-kokeiden perusteella) Alfa-virhe (yksipuolinen) = 5 % Beta-virhe = 10 % poistumisaste = 20 %