Everolimus 5 mg vs 10 mg/daglig for pasienter med nevroendokrine svulster (EVENET)

Everolimus-toksisitet kan også være alvorlig, og krever medisinsk hjelp fra sykehus. I en studie med mer enn 100 latinamerikanske pasienter ledet av vår gruppe, hadde omtrent 20 % av pasientene med NET behandlet med everolimus 10 mg/dag alvorlige infeksjoner, som lungebetennelse, abscesser, pyelonefritt, og 7 % utviklet opportunistiske infeksjoner, som toksoplasmose og pneumocystose, som krever sykehusinnleggelse.

Begrunnelsen for å teste 5mg/dag kommer fra resultatene av fase I-studier med everolimus, der en dose på 5mg/dag var tilstrekkelig til å hemme celleproliferasjon ved å blokkere mTOR-banen.

Derfor ser everolimus 5mg/dag ut til å ha antitumoreffekter tilsvarende 10mg/dag, men det er mindre giftig enn 10mg/dag. Retrospektive data fra vårt senter tyder også på at 5mg er lik 10mg/daglig når det gjelder tid til behandlingssvikt hos pasienter med avansert NET (upubliserte data).

Mål:

• For å vurdere om everolimus i en dose på 5 mg/dag kan være like effektivt, men sikrere, som 10 mg/dag ved behandling av pasienter med avansert NET.
• For å sammenligne progresjonsfri overlevelse og tid til behandlingssvikt mellom studiearmer
• For å sammenligne radiologisk respons ved å bruke RECIST v.1.1-kriterier.
• For å sammenligne frekvensen av grad > 1 toksisitet ved bruk av CTCAE v.5.0.
• Å vurdere tolerabilitet ved å måle frekvensen og intensiteten av bivirkninger målt ved CTCAE versjon 5.0-kriteriene og behovet for midlertidig eller permanent avbrudd av everolimus.

Metoder:

Randomisert, åpen, fase II nesten-ekvivalens klinisk studie av oral everolimus 5 mg vs 10 mg oral/daglig og kontinuerlig hos pasienter med grad 1 eller grad 2 metastatisk NET, med tumorprogresjon eller intoleranse mot minst én behandlingslinje og med radiologisk sykdomsprogresjon innen 6 måneder.

Kvalifikasjonskriterier:

Inkludering:

• Histologisk bekreftelse av godt differensiert grad 1/grad 2 NET fra gastrointestinale, pankreas, pulmonale eller ukjente primærsteder.
• Metastatisk eller lokalt avansert og ikke-opererbar sykdom, målbar ved bilder
• Sykdomsprogresjon med RECIST 1.1 i løpet av de siste 6 månedene vurdert av lokale etterforskere
• Minst én tidligere serie av systemisk behandling (suspendert i mer enn 3 uker).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• God organfunksjon:

  • Hemoglobin > 8 g/dL
  • Nøytrofiler ≥ 1500/mm³
  • Blodplater > 90 000/mm³
  • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN [øvre normalgrense] eller ≤ 5 x ULN for pasienter med levermetastaser
  • Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, kreatinin < 1,5 mg/dL

Samtidig bruk av somatostatinanaloger er tillatt for pasienter med fungerende NET.

Utelukkelse:

• Aggressiv sykdom som krever cellegiftbehandling
• Alvorlige/ukontrollerte komorbide tilstander som anser deltakeren uegnet for everolimus-terapi, ifølge etterforskernes vurdering.
• MiNEN

Prosedyrer:

Randomisering 1:1 vil bli utført sentralt av RedCap-programvare ved AC Camargo Cancer Center, Sao Paulo, Brasil.

• Gruppe 5 mg: deltakerne vil motta everolimus i en dose på 5 mg, oralt, per dag, kontinuerlig
• Gruppe 10 mg gruppe: deltakerne vil motta everolimus i en dose på 10 mg, oralt, per dag, kontinuerlig

Deltakeren vil motta everolimus 5mg eller 10mg og må ta 1 (én) tablett, oralt, en gang daglig, etter frokost, med start innen 4 uker fra randomisering. Hver 4. ukes behandling vil tilsvare 1 behandlingssyklus. Før du starter hver syklus, vil deltakerne gjennomgå et legebesøk for å evaluere uønskede effekter, sykehistorie, fysisk undersøkelse og sjekke resultatene av blodprøver.

CT-skanninger (eller MR, hvis aktuelt) vil bli utført hver 3. syklus for å vurdere behandlingens antitumoreffekt inntil progresjon. Behandlingen vil vare til tumorprogresjon etter RECIST 1.1, intoleranse/alvorlige bivirkninger eller tilbaketrekking av samtykke.

Deltakerne vil bli evaluert klinisk og med laboratorietester hver 4. uke inntil eventuelle bivirkninger av behandlingen er forsvunnet. Pasienter som får minst én dose everolimus vil bli evaluert for forekomst av toksisitet

Eksempelstørrelse:

N=100 pasienter (50 per arm)

H0= 50 % progresjonsfri ved 12 måneder H1= 42 % progresjonsfri etter 12 måneder (lavere verdi av 95 % CI, basert på RADIANT-forsøk) Alfafeil (ensidig) = 5 % Betafeil = 10 % Attrisjonsrate = 20 %